中西醫(yī)結(jié)合治療對腹腔鏡下子宮平滑肌瘤剔除術(shù)后患者卵巢功能及應(yīng)激激素影響*

王竹林，劉 靜，王 靜，曲紅衛(wèi)，慕建寧，盧占斌，王 漪

（西安高新醫(yī)院婦科，西安 710005）

子宮肌瘤亦稱子宮平滑肌瘤或子宮纖維瘤，是育齡期婦女生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，發(fā)病率高達20%～30%[1-2]。近年來隨著晚婚、晚育人數(shù)增多，30歲以上婦女子宮肌瘤的發(fā)生率達20%～25%；絕經(jīng)之前，隨著年齡增長，發(fā)病率呈遞增趨勢[3-4]。隨著彩超、影像學(xué)的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)很多無癥狀的子宮肌瘤患者，而有癥狀者主要表現(xiàn)為月經(jīng)改變，月經(jīng)量增多，經(jīng)期延長，白帶增多，尿頻、排尿困難、便秘，嚴(yán)重者可出現(xiàn)失血性貧血、不孕等，嚴(yán)重影響女性的生存質(zhì)量[5]。在滿足治療指征前提下，微創(chuàng)治療不僅可以保留患者生育能力，同時也能有效減輕患者不良心理反應(yīng)。腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)（LM）具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢，目前已成為子宮平滑肌瘤的首選治療方式[6]。但長期臨床隨訪發(fā)現(xiàn)[7-8]，LM仍屬于一種有創(chuàng)治療，加之術(shù)中麻醉效應(yīng)以及CO2氣腹的壓力，術(shù)后引起患者機體出現(xiàn)一定程度的氧化應(yīng)激反應(yīng)以及血液流變學(xué)異常（高凝狀態(tài)），對患者的卵巢功能 [促卵泡刺激素（FSH）、促黃體素（LH）、雌二醇（E2）]造成嚴(yán)重不良影響。本研究基于“氣虛血瘀”病機，給予益氣化瘀中藥有機配合米非司酮治療，在改善患者術(shù)后臨床癥狀、卵巢功能及應(yīng)激激素水平方面獲得較為滿意的療效，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選88例LM研究病例均為2015年6月—2016年10月在西安高新醫(yī)院婦科住院患者，采用分層區(qū)組隨機化方法對照實驗方法進行測驗，即對患者進行隨機序列分配并放入按順序編碼、密封、不透光的信封中，由本研究指定的對研究內(nèi)容不知曉的醫(yī)師保管信封，當(dāng)研究人員確定受試對象的合格性后，LM后給予米非司酮片或在LM后給予米非司酮片基礎(chǔ)上給予益氣化瘀中藥。參與研究過程中須遵照醫(yī)囑服藥或調(diào)整用藥，如出現(xiàn)不良反應(yīng)須及時就醫(yī)，期間研究者只需按患者入組的先后順序分配已編碼的藥物，研究者和患者對分組情況和所接受的治療方法均不知情。試驗結(jié)束并完成數(shù)據(jù)錄入后由統(tǒng)計分析人員對數(shù)據(jù)進行盲態(tài)審核，按順序拆開信封并將受試對象分配入相應(yīng)的試驗組，其中治療組和對照組各44例，研究中脫落3例，1例因不接受隨訪自行退出，2例在治療過程中出現(xiàn)腸梗阻，脫落率為3.4%，最終完成85例患者。

治療組43例，年齡35~45歲，平均（38.57±4.82）歲；病灶直徑 4~10cm，平均（6.15±0.37）cm；肌壁間肌瘤29例，其它15例；單發(fā)32例，多發(fā)11例；孕次 0~6次，平均（3.15±0.89）次；產(chǎn)次 0~4次，平均（1.56±0.76）次。對照組42例，年齡35~50歲，平均（38.32±5.08）歲；病灶直徑 4~10 cm，平均（5.96±0.27）cm；肌壁間肌瘤26例，其它16例；單發(fā)30例，多發(fā) 12例；孕次 0~6次，平均（3.55±0.74）次；產(chǎn)次0~4次，平均（1.62±0.88）次。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[9]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：1）婦科檢查子宮增大或和質(zhì)硬、形態(tài)不規(guī)則。2）超聲檢查提示子宮肌瘤大小、數(shù)目及部位，并排除盆腔其他腫瘤。3）具有月經(jīng)異常癥狀，如月經(jīng)過多，經(jīng)期延長或不規(guī)則陰道流血。4）壓迫膀朧或直腸，尿頻、尿急或便秘。5）貧血。6）不育或有疼痛癥狀。注第1）、2）項為診斷所必須。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中“癥瘕”氣虛血瘀診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：1）子宮包塊，固定不移。2）月經(jīng)量多，或月經(jīng)先期；輕者月經(jīng)正常，重者經(jīng)行血崩或漏下不止。次癥：1）小腹墜脹或隱痛或經(jīng)期腹痛。2）帶下量多。3）面色萎黃或少華，或神疲乏力，氣短懶言，頭暈。4）大便稀溏。5）舌質(zhì)暗紅，體胖大或有瘀點、瘀斑；脈沉細、沉弦或細澀。以上主癥必備，次癥符合任意3項。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡30~45歲，未絕經(jīng)。3）患者均要求保留子宮，均行LM。4）子宮肌瘤最大直徑4～10 cm，數(shù)目≤6個；并簽署知情同意書。5）近3月未服用激素治療。6）自愿接受治療，資料完整者，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2）合并嚴(yán)重心腦血管疾病及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病。3）嚴(yán)重精神病患者。4）經(jīng)B超與婦科檢查診斷可疑合并子宮腺肌病等腫塊者。5）合并重度貧血、肌瘤蒂扭轉(zhuǎn)、疑似肌瘤惡性變患者。6）妊娠期或哺乳期婦女，且病灶直徑＞10 cm。7）患者依從性低，無法確定治療效果或收集資料不全者。

1.2.5 剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn) 1）不按遵守治療方案，嚴(yán)重影響治療效果。2）發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或自行退出者。1.3 治療方法 對照組LM后給予米非司酮片，治療組在對照組基礎(chǔ)上給予益氣化瘀中藥，兩組均1個月為1個療程，連續(xù)口服3個療程。

1.3.1 手術(shù)步驟 兩組患者于月經(jīng)干凈后第3~7天實施LM手術(shù)，均采取全麻氣管插管，手術(shù)方式參照自蓉[11]治療腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)，術(shù)后采用1~0可吸收線連續(xù)縫合關(guān)閉瘤腔，褥式縫合子宮成形；再次沖洗盆腔、止血，標(biāo)本送病理檢查，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后鎮(zhèn)痛泵行自控硬膜外鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛液配方為：芬太尼0.2~0.3 mg+0.75%羅哌卡因20 mL+氟哌利多5 mg，以生理鹽水稀釋至100 mL，2 mL/h，自控追加劑量0.5 mL，鎖定時間15 min，術(shù)后常規(guī)給予抗生素3 d。

1.3.2 對照組 予米非司酮片。術(shù)后第1次月經(jīng)的第1天開始服用小劑量米非司酮片（25 mg/片，上海新華聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，批號：43131107）12.5 mg/d，1個月為1個療程，連續(xù)口服3個療程。

1.3.3 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加益氣化瘀中藥。藥物組成：黃芪45 g、桂枝15 g、黨參30 g、白術(shù) 15 g、山藥 15 g、三棱 10 g、莪術(shù) 10 g、鬼箭羽20 g、赤芍 15 g、鱉甲 15 g、茯苓 30 g、牡丹皮 15 g、當(dāng)歸15 g、川芎 15 g、雞內(nèi)金 20 g、甘草 6 g。用法：由陜西省高新醫(yī)院制劑中心統(tǒng)一煎煮，200 mL/袋（每劑煎制成3袋），每日1劑，3次/d，術(shù)后第一天開始，1個月為1個療程，連續(xù)口服3個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 觀察指標(biāo)

1.4.1.1 卵巢功能 分別于術(shù)后3、6個月，取患者空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液。采用放射免疫法檢測（試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供）血清卵巢功能指標(biāo)，包括E2、FSH、LH。

1.4.1.2 應(yīng)激激素指標(biāo) 分別于術(shù)后3、6月，取患者空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法（美國Beckman試劑盒）測定應(yīng)激激素指標(biāo)，包括腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、皮質(zhì)醇（Cor）。

1.4.2 子宮肌瘤復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn) 分別于術(shù)后6、12個月彩色多普勒超聲確定子宮體的形態(tài)，特別觀察子宮肌瘤新生結(jié)節(jié)的外形與局部血流信號，如果存在結(jié)節(jié)異?？梢源_定為子宮肌瘤復(fù)發(fā)[11]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，但內(nèi)前后兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時間點兩組卵巢功能相關(guān)指標(biāo)比較 兩組術(shù)后6個月FSH、LH、E2均較術(shù)后3個月降低（P＜0.05）；術(shù)后同時間點兩組比較：治療組在FSH、LH低于對照組，而E2水平高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 不同時間點2組卵巢功能相關(guān)指標(biāo)比較（x±s）Tab.1 Comparison of ovarian function indicators between the two groups at different time points（x±s）

2.2 不同時間點兩組應(yīng)激激素相關(guān)指標(biāo)比較 兩組術(shù)后6月NE、Cor、DA均較術(shù)后3月降低（P＜0.05）；術(shù)后同時間點兩組比較治療組在NE、Cor、DA均低于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 不同時間點兩組應(yīng)激激素相關(guān)指標(biāo)比較（x±s）Tab.2 Comparison of stress hormone related indexes between two groups at different time points（x±s）

2.3 兩組復(fù)發(fā)率比較 治療組術(shù)后6個月、術(shù)后12個月復(fù)發(fā)率及總復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較（x±s）Tab.3 Comparison of postoperative recurrence rate between two groups（x±s） 例（%）

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，LM術(shù)后隨時間延長子宮肌瘤復(fù)發(fā)率越高，5 a累積復(fù)發(fā)率為5%~11%，10 a累積復(fù)發(fā)率20%~38%[12]；Doridot[13]對研究的196例LM術(shù)后患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后42個月復(fù)發(fā)45例，復(fù)發(fā)率高達22.96%。因此，如何預(yù)防其術(shù)后復(fù)發(fā)已成為婦科臨床上所面臨的棘手問題，而尋找療效穩(wěn)定確切、不良反應(yīng)小、易于患者接受和推廣的藥物已經(jīng)成為婦科學(xué)研究領(lǐng)域的一個重要課題。

祖國醫(yī)學(xué)并無子宮肌瘤病名，根據(jù)子宮肌瘤證候?qū)⑵錃w屬于“癥瘕”范疇，最早記載于《內(nèi)經(jīng)·素問》，曰“任脈為病，男子內(nèi)結(jié)七疝，女子帶下癥瘕”；”清代李用粹《證治匯補》則認為，本病是因虛痰瘀而生：“壯實人無積，虛人則有之……痰夾血液凝結(jié)而成”。近代醫(yī)家多從瘀血而論之，強調(diào)肝郁氣滯血瘀而成癥、痰瘀互結(jié)而成癥、氣虛血瘀成癥、腎虛血瘀成癥、陰虛血瘀成癥、寒凝血瘀成癥等等；治療多以化瘀為主；本研究團隊基于LM術(shù)后患者多呈現(xiàn)“氣虛血瘀”的中醫(yī)證候表現(xiàn)，給予益氣化瘀中藥全方位、靶向治療，獲得滿意臨床療效。

方中黃芪補中益氣、健脾升陽，對氣虛所致的血滯、失血等有補氣以行血、補氣以攝血之功效；黨參補中、益氣、養(yǎng)血；白術(shù)補氣健脾，為補脾胃之要藥；山藥益氣養(yǎng)陰，補脾肺腎，為治“諸虛百損”之要藥；氣虛則血生化無源而致氣血兩虛，因此用黨參、白術(shù)、山藥、補氣健脾以資氣血生化之源；桂枝、牡丹皮、茯苓3藥配伍取自桂枝茯苓丸之義，桂枝溫通經(jīng)脈而行瘀滯；茯苓能清痰利水，滲濕健脾，兩藥相配伍，增強通經(jīng)利水、消癥之功；牡丹皮散血行瘀，與茯苓相合，散血利水，消痞塊；3藥配伍增強活血化瘀、緩消癥塊之功效；鬼箭羽軟堅消癥；鱉甲入腎經(jīng)，既能軟堅散結(jié)，又具有化痰之功效；赤芍活血化瘀、軟堅散結(jié)，鬼箭羽、鱉甲、赤芍相配伍增強活血、軟堅消癥之功效；三棱、莪術(shù)專于破血，又能行血中之氣，兩者相輔相成，破血積、癥瘕之功倍，張錫純指出：“三棱、莪術(shù)為化瘀血之要藥，以治女子癥瘕，月經(jīng)不調(diào)，性非猛烈而建功甚速”；雞內(nèi)金活血散瘀、運脾消食，可加強三棱、莪術(shù)散瘀消癥之功效；川芎“上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)”，為活血行氣要藥；當(dāng)歸補血活血為“婦科專藥”，當(dāng)歸配川芎，增強活血行氣之功效；甘草既補脾益氣，又調(diào)和藥性。全方共奏“益氣活血，化瘀消癥”之功效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，益氣化瘀中藥能夠控制炎癥、促進組織修復(fù)、軟化纖維組織、提高卵巢功能等功效[14-15]。方中黨參中所含黨參皂甙，具有著增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能的作用；黃芪所含黃酮具有著改善免疫功能的作用；白術(shù)、茯苓所含有的藥物成分具有著改善造血功能及抗氧化的作用；三棱具有抗血栓及抗腫瘤的作用，其水煎劑及總黃酮對膠原蛋白一腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)血栓有顯著的保護作用，莪術(shù)具有抗腫瘤、抗血栓、抗菌的作用，醋制后化瘀作用明顯增強；桂枝所含桂皮醛有明顯的鎮(zhèn)痛解痙作用，能夠使皮膚血管擴張，促進血液循環(huán)；赤芍主要成分沒食子酸具有清除自由基而起到較強的抗氧化活性，抑制血管收縮、調(diào)節(jié)血管內(nèi)膜細胞；當(dāng)歸的水提物則為興奮子宮的主要活性成分，川芎中的活性成分藁本內(nèi)酯可抑制子宮血管平滑肌細胞的異常增殖和細胞周期進展；丹皮酚是牡丹皮中的主要活性成分，能夠提高外周血酸a-醋酸茶酯酶(ANAE)陽性淋巴細胞百分率和白細胞移動抑制因子的釋放,增強機體細胞免疫功能，并顯著改善外周血中性白細胞對金黃色葡萄球菌的吞噬作用。

抑胚劑米非司酮為受體水平抗孕激素藥，可持續(xù)抑制絨毛胚胎的生長，直到絨毛胚胎壞死，臨床中除了應(yīng)用在緊急避孕、終止早孕、誘導(dǎo)月經(jīng)等方面外，多項研究報道證實治療子宮肌瘤療效明確[16]。米非司酮可以通過與孕激素受體（PR）結(jié)合來抑制孕激素的分泌，降低孕激素水平及腫瘤組織中表皮生長因子受體（EGFR）的表達，減緩瘤體繼續(xù)分裂增大。另外，米非司酮還可以抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制FSH分泌，從而反射性地降低雌激素和孕激素水平，抑制子宮肌瘤細胞生長，縮小子宮肌瘤體積[17]。相關(guān)研究報道[18]，口服米非司酮之后，能夠使得子宮肌瘤變性及發(fā)生壞死，同時可以降低肌瘤中的雌激素與孕激素效應(yīng)，減緩肌瘤生長，改善患者盆腔內(nèi)充血及水腫情況。在西藥米非司酮強效殺胚后，再進一步給予“益氣活血，化瘀消癥”中藥，可減少包塊內(nèi)出血，同時促進包塊及盆腔內(nèi)積液的吸收，使被堵塞的輸卵管恢復(fù)通暢，且對身體無不良反應(yīng)。

在女性生殖腺中卵巢具有產(chǎn)生雌性激素和分泌卵子的功能，其功能指標(biāo)變化可表現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)傷對周圍組織的影響程度，F(xiàn)SH、LH、E2是最重要的評價卵巢功能指標(biāo)[19]。血清E2作為反應(yīng)卵巢儲備功能的重要指標(biāo)，與FSH、LH水平呈負相關(guān)性。NE、Cor、DA作為有效反應(yīng)機體炎性應(yīng)激的指標(biāo)，對手術(shù)性創(chuàng)傷應(yīng)激程度的監(jiān)測的臨床意義較高[20]。近年來，中醫(yī)藥通過整體調(diào)節(jié)、辨證論治、多途徑、全面靶向治療在LM術(shù)后防治中獲得較為滿意的療效，且明顯提高患者的生存質(zhì)量[21]。本研究通過對子宮肌瘤LM術(shù)后米非司酮常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予益氣化瘀中藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在術(shù)后3個月、6個月FSH、LH、E2卵巢功能方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；此結(jié)論與研究結(jié)果相一致，提示中西醫(yī)有機結(jié)合可以降低E2表達、降低FSH、LH水平而抑制子宮肌瘤細胞增殖的作用；應(yīng)激激素指標(biāo)作為機體對外界干預(yù)的反應(yīng)，不僅能反應(yīng)機體在手術(shù)中的創(chuàng)傷程度，還能預(yù)測患者術(shù)后康復(fù)效果，對手術(shù)評判很有研究價值[22]。從本研究結(jié)果可以看出，中西醫(yī)結(jié)合較對照對在NE、DA、Cor水平明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這也說明中西醫(yī)有機結(jié)合通過降低NE、DA、Cor的表達起到抑制子宮肌瘤生長。在安全性方面，兩組均為出現(xiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，對LM術(shù)后患者給予益氣活血中藥有機配合米非司酮治療，可以顯著改善患者的臨床證候，防止子宮肌瘤復(fù)發(fā)，有效調(diào)節(jié)應(yīng)激激水平和卵巢功能，且不良反應(yīng)少，值得推廣。