血細(xì)胞比容與原發(fā)性高血壓病相關(guān)性研究進(jìn)展

謝飄 傅廣

【摘要】高血壓病是一種最常見的慢性病，其導(dǎo)致的心、腦、腎等靶器官損害嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，大量消耗我國(guó)社會(huì)資源。高血壓病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，已肯定的是與血液流變學(xué)及機(jī)體代謝異常的關(guān)系密切。如何應(yīng)用最低成本預(yù)測(cè)高血壓病的嚴(yán)重程度及心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是我國(guó)當(dāng)今研究的主要課題。血細(xì)胞比容是反映血液流變學(xué)最主要的指標(biāo)，亦是實(shí)驗(yàn)室常測(cè)指標(biāo)，該文主要從血細(xì)胞比容與原發(fā)性高血壓病的相關(guān)性及可能的機(jī)制展開綜述，希望為高血壓病的治療提供新思路和新方法。

【關(guān)鍵詞】血細(xì)胞比容;原發(fā)性高血壓病;機(jī)制

【Abstract】Hypertension is the most common chronic disease， which can cause damages to the heart， brain， kidney and other target organs. These damages severely affect the patients quality of life and consume a great deal of social resources. The pathogenesis of hypertension is complicated. It has been confirmed that hypertension is intimately associated with hemorheology and abnormal metabolism. How to utilize the lowest cost to predict the severity of hypertension and the risk of cardiovascular events is the main subject of current research in China. Hematocrit is the most pivotal indicator of hemorheology， and it is also a regular laboratory indicator. In this article， the correlation between hemotocrit and essential hypertension and the potential mechanism were investigated and reviewed， aiming to provide novel ideas and methods for the treatment of hypertension.

【Key words】Hematocrit;Essential hypertension;Mechanism

血細(xì)胞比容（HCT）指的是經(jīng)過離心后，血細(xì)胞占全血容積的百分比，亦稱血細(xì)胞壓積或紅細(xì)胞壓積，其正常范圍為37 ～ 50 vol%（溫氏法），男性為40 ～ 50 vol%，平均為45 vol%，女性為37 ～ 48 vol%，平均為40 vol%，HCT的變化可從側(cè)面反映紅細(xì)胞的大小和數(shù)目[1]。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞參數(shù)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、血紅蛋白含量、HCT）可能是高血壓病的預(yù)測(cè)因子，有望提高預(yù)測(cè)高血壓病的能力。已有大量研究顯示，HCT與高血壓病的發(fā)生發(fā)展，甚至與高血壓靶器官損害存在相關(guān)性，其機(jī)制復(fù)雜，且相互交叉，HCT與高血壓病之間的相關(guān)性與血黏度、一氧化氮信號(hào)通路、胰島素抵抗、血液中雌激素水平、交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）活性有關(guān)。降低HCT水平或許有助于控制高血壓病的發(fā)生發(fā)展及靶器官損害。

一、HCT與血壓相關(guān)

早在19世紀(jì)，Mched等利用高分子質(zhì)量葡聚糖增強(qiáng)紅細(xì)胞聚集性的方法，通過增加紅細(xì)胞數(shù)量升高HCT，成功地研制了高血壓病的實(shí)驗(yàn)室模型。紅細(xì)胞是構(gòu)成HCT最主要的成分，在血管內(nèi)血容量不變的情況下，HCT隨紅細(xì)胞數(shù)量的增加而升高。Wright等（1982年）就有報(bào)導(dǎo)，高血壓病老鼠的紅細(xì)胞中可能存在高血壓因子，該因子可促進(jìn)高血壓病的發(fā)生。Jae等（2014年）研究發(fā)現(xiàn)HCT升高增加高血壓病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有理由認(rèn)為或許可以通過監(jiān)測(cè)HCT預(yù)測(cè)高血壓病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Wu等[2]學(xué)者亦認(rèn)為，在多個(gè)血液參數(shù)中，HCT對(duì)高血壓病的患病貢獻(xiàn)最大。丁飛等[3]、李偲偲等[4]也發(fā)現(xiàn)在年齡≥80歲的高血壓病患者中，舒張壓水平與HCT值呈正相關(guān)。

一項(xiàng)對(duì)中國(guó)徐州市區(qū)成人高血壓前期[收縮壓在120 ～ 139 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓在80 ～ 89 mm Hg]與HCT的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，18 ～ 60歲的受試者以及低LDL的受試者，HCT獨(dú)立地增加了高血壓病前期的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

我國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)8 218名女性和12 388名男性隨訪3年，用 Cox回歸分析逐步調(diào)整協(xié)變量（吸煙、年齡、飲酒史、BMI、收縮壓、空腹血糖、血肌酐、血脂等），使用四分類法將HCT值分成Q1、Q2、Q3、Q4共4組（Q1為≤38.90%，Q2為38.91% ～ 40.79%，Q3為40.80% ～ 42.53%，Q4為> 42.53%），女性調(diào)整相關(guān)影響變量后，Q4、Q3、Q2組對(duì)于Q1組發(fā)生高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI）分別為1.05 （0.85 ～ 1.29）、1.25（1.03 ～ 1.51）、1.22（1.00 ～ 1.48），趨勢(shì)檢驗(yàn) P = 0.0169，顯示女性HCT與高血壓病有明顯的相關(guān)性，認(rèn)為HCT可作為女性高血壓病發(fā)生的預(yù)測(cè)因子[6]。

而國(guó)外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，HCT低幅度的急劇升高（升高幅度小于10%）會(huì)導(dǎo)致心臟輸出量（CO）和平均動(dòng)脈壓（MAP）顯著降低，而HCT低幅度的降低會(huì)導(dǎo)致MAP增加，作者認(rèn)為這可能與一氧化氮的生物利用度有關(guān)，而該研究亦發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HCT大幅度增加時(shí)，與對(duì)照組相比，CO和MAP沒有顯著差異[7]?？傊延械难芯拷Y(jié)論尚不一致，但大部分研究表明，HCT與高血壓病相關(guān)。

二、HCT與原發(fā)性高血壓病死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

英國(guó)一項(xiàng)大樣本研究對(duì)10 951例成人高血壓病患者隨訪35年，使用 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來估計(jì)全原因，包括心血管和非心血管死亡的危險(xiǎn)率，發(fā)現(xiàn)HCT與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，HCT在38 ～ 42 vol%的范圍內(nèi)，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)最低，HCT值水平大于42 vol%，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨HCT的增加而增加。在HCT與死亡率相關(guān)性曲線中，男性的心血管疾病死亡率和非心血管疾病死亡率的相關(guān)性曲線呈J形，而女性的相關(guān)性曲線僅在非心血管疾病死亡率中呈U型，從而認(rèn)為，HCT可以非線性和性別差異性的方式預(yù)測(cè)成人高血壓病的長(zhǎng)期死亡率[8]。

三、HCT與高血壓病相關(guān)的心血管疾病存在關(guān)聯(lián)

HCT是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)前瞻性研究已證實(shí)HCT與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[6-8]。孫婷麗等[9]通過使用前列地爾治療慢性腎衰竭患者，并比較治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)使用前列地爾后慢性腎衰竭的患者腎功能指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，HCT、血黏度指標(biāo)也較治療前下降，推測(cè)其機(jī)制與前列地爾改善腎動(dòng)脈血流及血液流變學(xué)相關(guān)。一方面，當(dāng)HCT增加時(shí)，腎動(dòng)脈血黏度增加，腎動(dòng)脈阻力升高，增加了腎動(dòng)脈微血栓的形成，前列地爾通過改善微循環(huán)，減少血細(xì)胞聚集，從而改善腎功能;另一方面，HCT或許與腎臟局部的RAAS活性相關(guān)，HCT增加時(shí)，促進(jìn)了腎臟局部RAAS的激活。

綜上所述，在評(píng)價(jià)HCT對(duì)原發(fā)性高血壓病的影響時(shí)應(yīng)根據(jù)不同人群、性別、年齡、是否有高血壓并發(fā)癥等綜合分析其影響因素，從而更好地指導(dǎo)臨床。以上大部分研究表明，HCT與高血壓病存在明顯的相關(guān)性，并可能通過不同的途徑影響高血壓病的發(fā)生和發(fā)展。在新診斷的高血壓病患者的評(píng)估和管理中，是否可以將HCT水平作為一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，以及納入高血壓病管理策略值得進(jìn)一步探討。

四、HCT影響血壓的可能機(jī)制

1.與血黏度有關(guān)

血黏度增高程度和血壓升高程度之間呈正相關(guān)趨勢(shì)，HCT是影響血黏度的最重要的因素。這種觀點(diǎn)因有大量的研究證實(shí)而被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。

血黏度是血管阻力的決定因素，當(dāng)血黏度增大時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血流減慢，循環(huán)缺血缺氧，而循環(huán)缺血缺氧又會(huì)刺激紅細(xì)胞生成，進(jìn)一步增加血黏度，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生。He等（2015年）利用流體-結(jié)構(gòu)相互作用求解脈沖波特性，從物理學(xué)的角度得出：血液高黏會(huì)降低血流速度，同時(shí)提高血管壓力水平，這些影響對(duì)血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成都起著重要的作用。林玲等（2016年）對(duì)高血壓病患者用等容性血液稀釋療法配合光量子低能量氦氖激光紫外線復(fù)合照射磁化充氧后回輸自體血的方法降低HCT，發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)血液平衡療法處理的對(duì)照組相比，血壓有顯著的降低。

血黏度增加導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，HCT升高會(huì)導(dǎo)致血黏度增加，從而增加血細(xì)胞之間及血細(xì)胞與血管之間的摩擦力，導(dǎo)致動(dòng)脈壁的生物力學(xué)磨損、損傷和炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生。新近有研究表明，細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）的自身抗體AT1-AA的產(chǎn)生，而這些抗體可引發(fā)高血壓病[10]。

2. 與胰島素抵抗相關(guān)

已有研究證實(shí)，約半數(shù)的原發(fā)性高血壓病患者存在不同程度的胰島素抵抗，尤其在肥胖、血脂升高、高血壓及糖耐量異常并存四聯(lián)癥的患者中最為明顯[11]。Natali等（2015年）研究認(rèn)為，在2型糖尿病患者中，血液中HCT往往較高。當(dāng)血黏度增加，血流速度緩慢，血流量下降致使骨骼肌的葡萄糖運(yùn)送率降低，另外，當(dāng)HCT增加時(shí)，胰腺的供血減少，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞釋放功能減弱，使胰島素分泌不足。

Salazar等（2008年）一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)糖尿病患者隨訪1年，使用格列苯脲聯(lián)合二甲雙胍降糖治療，觀察HCT與MAP的變化，研究顯示，當(dāng)血糖得到控制后，HCT與血黏度均增加，但血壓和血管阻力卻下降了6%。這與大部分研究的結(jié)論不相符，其機(jī)制可能與血黏度增加，加強(qiáng)了一氧化氮的生物利用度，從而抵消了HCT與血黏度增加所致的血壓增高。

3. 與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性相關(guān)

Francesco等（1996年）研究顯示，HCT與高血壓病相關(guān)，其機(jī)制可能為HCT增加，胰島素抵抗增加，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，心率增快，心排量增加，血壓升高;同時(shí)，外周血管收縮，血管阻力增強(qiáng)，進(jìn)一步升高血壓。

4. 與一氧化氮信號(hào)通路有關(guān)

高血壓病的形成已經(jīng)證實(shí)與血液中一氧化氮的含量相關(guān)。內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）主要位于血管內(nèi)皮細(xì)胞，eNOS催化L-精氨酸和分子氧生成一氧化氮和L-瓜氨酸，是維持心血管動(dòng)態(tài)平衡極其重要的調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)血管的直徑，抑制動(dòng)脈血管的增殖和凋亡，人類編碼eNOS的基因位于染色體7q36。HCT微小的急劇的變化可導(dǎo)致CO和MAP變化，而在eNOS基因敲除的小鼠中，沒有發(fā)生這種現(xiàn)象，說明HCT影響血壓的機(jī)制與eNOS相關(guān)[7]。在紅細(xì)胞中亦攜帶eNOS，L-精氨酸的轉(zhuǎn)化與內(nèi)皮細(xì)胞相同，在漿膜和細(xì)胞質(zhì)中，L-精氨酸以及鈣通過PI3激酶磷酸化，分解成一氧化氮，據(jù)此推測(cè)，HCT可以通過影響eNOS影響一氧化氮，從而影響血壓[13]。

波蘭一項(xiàng)研究通過比較紅細(xì)胞增多癥（PV）患者和健康患者的血壓、MAP、血黏度及游離血紅蛋白（fHB）發(fā)現(xiàn)，MAP增高的PV患者較健康對(duì)照組HCT和fHB明顯升高。fHB的增加可加速血管內(nèi)皮一氧化氮的清除[14]。因fHB是紅細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸氧的特殊蛋白質(zhì)，從而推測(cè)高HCT可能是決定PV患者高血壓病發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。fHB對(duì)一氧化氮的直接負(fù)作用或許可以解釋高HCT和高血壓病及心血管疾病之間的聯(lián)系。

5. HCT可能通過雌激素水平影響血壓

雌激素與高血壓病、冠狀動(dòng)脈疾病和腦卒中密切相關(guān)。研究顯示，與男性高血壓病患者比較，女性HCT升高增加高血壓病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更顯著[6]。Davi等（2001年）研究顯示，絕經(jīng)后的女性與絕經(jīng)前女性相比，冠狀動(dòng)脈病變更嚴(yán)重。女性絕經(jīng)后雌激素水平下降可導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律異常及內(nèi)皮功能紊亂[15]。雌激素對(duì)心血管的保護(hù)作用與雌激素對(duì)提高紅細(xì)胞的變形能力相關(guān)[16]。雌激素可改善血管內(nèi)皮祖細(xì)胞功能、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、增加冠狀動(dòng)脈血流量、改善血黏度、減輕冠狀動(dòng)脈痙攣，抑制單核細(xì)胞向內(nèi)皮下的遷移從而抑制其向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和血小板聚集，且可通過調(diào)節(jié)血脂水平等多種途徑降低女性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率[17-19]。

6. HCT可通過RAAS系統(tǒng)激活影響血壓

HCT是血液流變學(xué)的重要影響因素，血黏度的增加能直接引起循環(huán)障礙，使組織器官灌注不足、缺血缺氧及代謝紊亂，進(jìn)而引起RAAS激活及去甲腎上腺素分泌增多，導(dǎo)致血管收縮，外周阻力增高而引起血壓升高，進(jìn)而并發(fā)心、腦血管疾病。

五、展 望

目前絕大部分研究顯示HCT與血壓有一定相關(guān)性，在一定范圍內(nèi)，HCT越高，血壓亦越高，不僅如此，HCT與高血壓病所致的靶器官損害亦相關(guān)。其機(jī)制可能與升高的HCT增加血黏度、增加血管阻力、影響eNOS-一氧化氮信號(hào)通路、增加胰島素抵抗、降低雌激素水平、刺激交感神經(jīng)興奮及激活RAAS系統(tǒng)等相關(guān)。新近還有研究者認(rèn)為HCT與高血壓病的關(guān)系可能與心房腦鈉肽分泌相關(guān)[20]。但HCT與高血壓病的相關(guān)性研究結(jié)論并不完全一致，其相關(guān)的機(jī)制亦不十分清楚，HCT是否與高血壓病的分型，晨峰血壓及血壓變異性相關(guān)尚有待進(jìn)一步研究。降低HCT是否有利于降低血壓且減少并發(fā)癥亦有待進(jìn)一步探討。總之，HCT與高血壓病的相關(guān)性研究有待進(jìn)一步推進(jìn)，或許能為高血壓病的全面防控提供新的方法。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 萬學(xué)紅，盧雪峰.診斷學(xué). 9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：249-251.

[2] Wu S，Lin H，Zhang C， Zhang Q， Zhang D， Zhang Y， Meng W， Zhu Z， Tang F， Xue F， Liu Y. Association between erythrocyte parameters and metabolic syndrome in urban Han Chinese： a longitudinal cohort study. BMC Public Health，2013，13：989.

[3] 丁飛，王梅，趙進(jìn)容，趙瑜. 血紅蛋白、血細(xì)胞比容與老年高血壓患者舒張壓的相關(guān)性. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（3）：581-583.

[4] 李偲偲，胡元會(huì)，魏藝，杜柏，褚瑜光，李可.老老年高血壓病人舒張壓與血紅蛋白、紅細(xì)胞比容的相關(guān)性分析.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14（9）：936-939.

[5] Liu X， Liang J， Qiu Q， Zhu Y， Sun Y， Ying P， Teng F， Wang Y， Qi L. Association of hematocrit and pre-hypertension among Chinese adults：the CRC study. Cell Biochem Biophys，2015，71（2）：1123-1128.

[6] 陳亞飛，王春霞，袁中尚，張文超，劉婭飛，李向一，阿力木·達(dá)依木，許藝博，薛付忠.血細(xì)胞比容與高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究.中華心血管病雜志，2016，44（11）：973-978.

[7] Vázquez BY， Martini J， Tsai AG， Johnson PC， Cabrales P， Intaglietta M. The variability of blood pressure due to small changes of hematocrit. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299（3）：H863-H867.

[8] Paul L，Jeemon P，Hewitt J， McCallum L， Higgins P， Walters M， McClure J， Dawson J， Meredith P， Jones GC， Muir S， Dominiczak AF， Lowe G， McInnes GT， Padmanabhan S. Hematocrit predicts long-term mortality in a nonlinear and sex-specific manner in hypertensive adults. Hypertension， 2012，60（3）：631-638.

[9] 孫婷麗，楊靜波，董文鵬，孫薇，劉繼章.前列地爾治療慢性腎功能衰竭的療效及其機(jī)制研究.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（12）：110-112.

[10] Liu C，Kellems RE，Xia Y. Inflammation，autoimmunit，and hypertension： the essential role of tissue transglutaminase. Am J Hypertens，2017，30（8）：756-764.

[11] Rosendorff C. Hypertension： mechanisms and diagnosis. Essential cardiology. 3rd Ed. New York， 2013：543-559.

[12] Salazar Vázquez BY， Salazar Vázquez MA， Venzor VC， Negrete AC， Cabrales P， Díaz JS， Intaglietta M. Increased hematocrit and reduced blood pressure following control of glycemia in diabetes.Clin Hemorheol Microcirc， 2008，38（1）：57-64.

[13] Kleinbongard P，Schulz R，Rassaf T， Lauer T， Dejam A， Jax T， Kumara I， Gharini P， Kabanova S， Ozüyaman B， Schnürch HG， G?decke A， Weber AA， Robenek M， Robenek H， Bloch W， R?sen P， Kelm M. Red blood cells express a functional endothelial nitric oxide synthase. Blood，2006，107（7）：2943-2951.

[14] Rusak T，Misztal T，Piszcz J， Tomasiak M. Nitric oxide scavenging by cell-free hemoglobin may be a primary factor determining hypertension in polycythemic patients. Free Radic Res，2014，48（2）：230-238.

[15] 曾哲，許曼燕，孟令英，陳樂川.絕經(jīng)后高血壓患者雌激素水平與血壓晝夜節(jié)律變化及血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性.中國(guó)臨床研究，2016，29（8）：1062-1066.

[16] Farber PL，F(xiàn)reitas T，Saldanha C， Silva-Herdade AS. Beta-estradiol and ethinylestradiol enhance RBC deformability dependent on their blood concentration. Clin Hemorheol Microcirc，2018，70（3）：339-345.

[17] 張穎軒.內(nèi)皮祖細(xì)胞內(nèi)皮修復(fù)的影響因素.新醫(yī)學(xué)，2013，44（12）：803-806.

[18] Liu H， Tao Y， Chen M， Yu J， Li WJ， Tao L， Li Y， Li F. 17β-estradiol promotes angiogenesis of rat cardiac microvascular endothelial cells in vitro. Med Sci Monit，2018，24：2489-2496.

[19] 爾璐，侯曜曜，張永亮， 宋曉蘇，白瑞，張娜娜，梁斌，邊云飛，肖傳實(shí).絕經(jīng)前后女性冠心病患者HDL及LDL顆粒與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性研究.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2017，25（8）：823-829.

[20] Ruperti Repilado FJ， Aeschbacher S， Bossard M， Schoen T， Gugganig R， van der Stouwe JG， Krisai P， Kofler T， Buser A， Risch M， Risch L， Mueller C， Conen D. Relationship of N-terminal fragment of pro-B-type natriuretic peptide and copeptin with erythrocytes-related parameters： a population-based study. Clin Biochem，2016，49（9）：651-656.

（收稿日期：2018-11-18）

（本文編輯：楊江瑜）