肌少癥與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究進(jìn)展

姚思宏 孫衛(wèi)平

【摘要】肌肉減少癥（肌少癥）和骨質(zhì)疏松癥是老年人增齡過(guò)程中不可避免的2種疾病。肌量減少影響身體平衡，肌少癥患者跌倒及骨折風(fēng)險(xiǎn)高。骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)為骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。盡早對(duì)骨質(zhì)疏松癥及肌少癥進(jìn)行干預(yù)治療，可降低老年人跌倒發(fā)生率和骨折率，提高生活質(zhì)量。有學(xué)者稱肌少癥與骨質(zhì)疏松癥為“活動(dòng)障礙綜合征”，兩者關(guān)系緊密。該文將從概念、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方面對(duì)兩者的相關(guān)性及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】肌肉減少癥;骨質(zhì)疏松癥;相關(guān)性;研究進(jìn)展

【Abstract】Sacropenia and osteoporosis are two types of diseases that inevitably occur during the process of aging. Patients with sacropenia have a high risk of falling and fracture because the reduction of muscle mass affects the body balance. Osteoporosis is characterized by osteopenia and destruction of bone microstructure， which increases the risk of fracture. Early interventions are recommended for patients diagnosed with osteoporosis and sarcopenia to reduce the possibility of falling and fracture and enhance the quality of life of elderly population. Some scholars have claimed that sarcopenia and osteoporosis belong to "activity disorder syndromes"， which are intimately correlated. In this article， the research progress on the correlation between sarcopenia and osteoporosis was reviewed from the perspectives of concept， risk factors， pathogenesis， epidemiology， diagnostic criteria and clinical treatment.

【Key words】Sarcopenia;Osteoporosis;Correlation;Research progress

隨著人們對(duì)生活質(zhì)量追求的不斷提升，老年人的健康問(wèn)題成為關(guān)注的熱點(diǎn)。在增齡過(guò)程中，肌肉減少癥（肌少癥）與骨質(zhì)疏松癥不可避免地影響著老年人的健康，增加其骨折及住院率，降低生活質(zhì)量。肌肉與骨骼系統(tǒng)生理位置相鄰，且共同參與人體日常活動(dòng)、維持體位，保護(hù)內(nèi)在重要臟器。營(yíng)養(yǎng)、力學(xué)刺激、內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)等多因素共同參與肌肉與骨骼調(diào)節(jié)，肌肉與骨骼間也存在復(fù)雜的局部調(diào)節(jié)[1]。目前，肌少癥及骨質(zhì)疏松癥受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。肌少癥與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系緊密，許多共同機(jī)制及危險(xiǎn)因素調(diào)控其發(fā)病，兩者常常同時(shí)存在。

一、概 念

肌少癥由Rosenberg于1989年首次命名。歐洲肌少癥工作組、國(guó)際肌少癥工作組及亞洲老年肌少癥工作組先后公布了共識(shí)，將肌少癥定義為： 隨年齡增長(zhǎng)進(jìn)行性出現(xiàn)的全身肌肉含量減少、肌力下降或生理功能減退[1]。骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的骨骼疾病，表現(xiàn)為全身性的骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，骨脆性增加，易骨折[2]。Binkley等于2009年提出“肌少-骨質(zhì)減少”及“肌少-骨質(zhì)疏松癥”，前者是指同時(shí)存在低骨量和低肌肉質(zhì)量，后者是指可診斷骨質(zhì)疏松癥且合并低肌肉質(zhì)量。Hirschfel等也于2017年提出了“骨骼肌肉減少癥”的概念，其定義為同時(shí)存在低骨密度及肌少癥[3]。

二、危險(xiǎn)因素

肌少癥與骨質(zhì)疏松癥為增齡相關(guān)性疾病，其發(fā)生發(fā)展與環(huán)境及遺傳因素密切相關(guān)，共同危險(xiǎn)因素包括年齡、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、疾病、遺傳等。

年齡方面：年齡是一項(xiàng)綜合因素，對(duì)肌少癥與骨質(zhì)疏松癥起病與進(jìn)展有重大促進(jìn)作用。人體的骨量在30歲達(dá)到頂峰后開(kāi)始逐漸下降。而肌肉量在30歲后每10年以3% ～ 8%的速度下降， 50歲之后每年大約下降1% ～ 2%，在60歲以后，以每年3%的速度下降，同時(shí)肌肉強(qiáng)度和肌肉力量每年下降1.5%[4]。

營(yíng)養(yǎng)方面：肌肉約含20%的蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)吸收與代謝影響肌肉量，故肌少癥與蛋白質(zhì)吸收減少直接相關(guān)。磷酸鹽、蛋白質(zhì)、鈣和維生素D是人體骨骼生長(zhǎng)的必備營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，嚴(yán)重維生素D缺乏會(huì)影響骨骼生長(zhǎng)，輕至中度維生素D缺乏也會(huì)減少鈣吸收并可導(dǎo)致甲狀旁腺激素介導(dǎo)的骨吸收增加。

運(yùn)動(dòng)方面：運(yùn)動(dòng)不足的老年人四肢肌量減少、肌力下降明顯，發(fā)展為肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)高[5]。適當(dāng)?shù)呢?fù)荷及力學(xué)刺激可促進(jìn)骨重建，修復(fù)骨骼微損傷，運(yùn)動(dòng)量和肌量減少使骨骼負(fù)荷減少，增加骨吸收，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生與進(jìn)展。

疾病相關(guān)：很多疾病均可引起肌肉質(zhì)量的減少及骨骼的退化。腫瘤、炎癥屬于慢性消耗性疾病，患者可出現(xiàn)肌肉質(zhì)量、肌力和肌肉功能進(jìn)行性下降，其機(jī)制可能為T(mén)NF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子通過(guò)激活泛素蛋白酶體途徑，誘導(dǎo)分解肌纖維有關(guān)[6]。Kim等于2014提出老年2型糖尿病患者比非糖尿病患者肌肉質(zhì)量低。但Akpinar等在同年選擇受試者時(shí)排除了合并糖尿病并發(fā)癥的患者，他們認(rèn)為糖尿病在未出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)不會(huì)加速肌少癥的進(jìn)展，糖尿病與肌少癥的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

遺傳因素：遺傳因素也參與兩者的發(fā)病，GWAS研究提示過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）、肌肉生長(zhǎng)抑制素、α輔肌動(dòng)蛋白3、甘氨酸-N-?；D(zhuǎn)移酶（GLYAT）、甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白21C（METTL21C）和心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C（MEF-2C）等的編碼基因同時(shí)與骨質(zhì)疏松癥和肌少癥的發(fā)病有關(guān)[7]。

三、發(fā)病機(jī)制

肌少癥與骨質(zhì)疏松癥通過(guò)力學(xué)作用、內(nèi)分泌及旁分泌調(diào)節(jié)、脂肪浸潤(rùn)等許多機(jī)制相關(guān)聯(lián)，但目前發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

力學(xué)作用：肌肉收縮對(duì)骨骼產(chǎn)生應(yīng)力刺激，對(duì)骨骼的幾何形狀產(chǎn)生影響，從而提高骨骼質(zhì)量[1]。此外，肌纖維數(shù)目的改變，尤其是Ⅱ型纖維的減少與增齡性肌肉萎縮相關(guān)，且Ⅱ型肌纖維萎縮在骨質(zhì)疏松患者中與骨量丟失成正比[8]。

內(nèi)分泌及旁分泌調(diào)節(jié)：肌肉與骨骼受許多因子共同調(diào)控，且骨骼與肌肉可通過(guò)旁分泌或內(nèi)分泌的機(jī)制受彼此分泌的化學(xué)物質(zhì)影響。生長(zhǎng)激素、性激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、TNF-α、IL-6等炎癥因子以及維生素D等均對(duì)骨骼肌肉起調(diào)節(jié)作用[1-2]。骨代謝還可受肌肉產(chǎn)生的IL（IL-6，IL-7，IL-8，IL-15）、白血病抑制因子（LIF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、鳶尾素、卵泡抑素樣蛋白1（FSTL-1）、肌肉素、肌骨素、骨誘導(dǎo)因子（OGC）、family with sequence similarity 5、member C（FAM5C）、IGF-1、骨連素、金屬蛋白酶-2（MMP-2）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）等因子影響[9-10]。骨鈣素、硬骨素和FGF-2等由成骨細(xì)胞或骨細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)肌肉代謝[11]。另外肌肉生長(zhǎng)與功能還可受骨骼細(xì)胞中的間隙連接蛋白Connexin43調(diào)控[12]。

脂肪浸潤(rùn)：隨著年齡增長(zhǎng)，脂肪增多，浸潤(rùn)骨骼肌肉，導(dǎo)致肌肉橫截面減少，肌力下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，可增加“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的發(fā)病率，研究者認(rèn)為脂肪可分泌炎性細(xì)胞因子影響骨骼肌肉質(zhì)量與功能，這一機(jī)制稱被為脂質(zhì)毒性過(guò)程[3]。

四、流行病學(xué)

對(duì)于肌少癥的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，因測(cè)量方法和測(cè)量對(duì)象不同存在一定差異性，中國(guó)城市地區(qū)高齡男性肌少癥的患病率為12.3%、女性為4.8%;而農(nóng)村高齡男性肌少癥患病率為6.4%、女性為11.5%[1]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2018年10月19日首次發(fā)布基于我國(guó)社區(qū)人群的大規(guī)模多中心骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，調(diào)查顯示，骨質(zhì)疏松癥患病率在40 ～ 49歲人群中為3.2%，在50歲以上人群中為19.2%，在65歲以上人群中則達(dá)到32.0%。

對(duì)意大利髖部骨折女性的調(diào)查顯示其中58%可診斷為肌少癥。來(lái)自英格蘭的對(duì)絕經(jīng)后婦女的研究表明，肌少癥的患病率在骨質(zhì)減少患者中占25%，而在骨質(zhì)疏松癥患者中占50%。在澳大利亞的橫斷面研究中，640名有跌倒史的社區(qū)居住者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示近40%患肌少癥。對(duì)65歲以上中國(guó)社區(qū)居住老年人的研究顯示，患有骨骼肌肉減少癥的男性為10.4%、女性為15.1%[7]。

肌少癥與骨質(zhì)疏松癥在老年人群中發(fā)病率高，且可互相影響，同時(shí)存在，是老年人群面臨的重要健康問(wèn)題，提示我們?cè)谂R床工作中應(yīng)重視兩者的共同診斷與防治。

五、診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前對(duì)于肌少癥國(guó)際上使用較多的診斷標(biāo)準(zhǔn)為歐洲肌少癥工作組標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際肌少癥工作組標(biāo)準(zhǔn)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院基金會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。2013年亞洲肌少癥工作組推薦通過(guò)四肢肌肉量與身高的2次方比值評(píng)價(jià)肌肉量，若采用雙能X線測(cè)定，男性肌肉量少于7.0 kg/m2，女性少于5.4 kg/m2可診斷為肌肉量減少，采用生物電阻抗分析法測(cè)定，男性和女性分別應(yīng)低于7.0 kg/m2和5.7 kg/m2;步行速度診斷切點(diǎn)為低于0.8 m/s，通常采用6 m常規(guī)步行速度實(shí)驗(yàn)測(cè)定;握力切點(diǎn)為男性少于26 kg，女性少于18 kg。當(dāng)符合上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即可診斷為肌少癥[13]。

目前通常采用雙能X線測(cè)量骨密度，根據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)絕經(jīng)后女性及50歲以上男性采用T值表示其骨密度，T值低于同性別同種族健康成人的骨峰值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以內(nèi)為骨量正常;骨量低下（或低骨量）為T(mén)值降低1 ～ 2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;骨質(zhì)疏松為T(mén)值降低等于和超過(guò)2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥需同時(shí)滿足骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴有一處或多處脆性骨折。對(duì)于兒童、絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，采用Z值表示其骨密度，Z值≤-2.0可診斷為“低于同年齡段預(yù)期范圍”或低骨量[2]。

六、治 療

骨骼和肌肉系統(tǒng)互相聯(lián)系，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥存在許多共同的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制。因此可對(duì)其進(jìn)行共同的營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、藥物干預(yù)，共同防治肌少癥與骨質(zhì)疏松癥，減少跌倒骨折率，提高老年人生活質(zhì)量。

實(shí)驗(yàn)表明，乳清蛋白相比酪蛋白可在腸道更快吸收，可有效限制老化過(guò)程中的蛋白質(zhì)損失，刺激健康老年人的肌肉蛋白質(zhì)合成率。長(zhǎng)期使用富含亮氨酸的飲食可控制老年人的肌肉萎縮[5]。均衡膳食包括高鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)，可有效防治骨質(zhì)疏松癥。推薦每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8 ～ 1.0 g/kg[2]。2013 版中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量速查手冊(cè)推薦，成人攝入鈣量為800 mg/d（元素鈣），50歲及以上人群鈣攝入量為1 000 ～ 1 200 mg/d。

運(yùn)動(dòng)可以提高老年人骨骼肌肉質(zhì)量，對(duì)改善其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力也有幫助，可降低跌倒骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于肌少癥及骨質(zhì)疏松癥有很好的防治作用[5]?？棺枇\(yùn)動(dòng)可刺激肌肉蛋白質(zhì)合成，每周至少3次抗阻運(yùn)動(dòng)，每次持續(xù)20 min，可顯著改善肌肉和骨骼質(zhì)量，增加肌肉力量，防止老年人跌倒和骨折[3]。對(duì)于已發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折患者，運(yùn)動(dòng)配合物理療法對(duì)比臥床休息更有利于骨折愈合[14]。

按作用機(jī)制，目前防治骨質(zhì)疏松癥藥物可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑及其他。主要包括降鈣素類、雙膦酸鹽類、絕經(jīng)激素治療類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類、甲狀旁腺激素、活性維生素D及其類似物、鍶鹽、維生素K類、RANKL抑制劑等[2]。目前臨床尚無(wú)藥物用于肌少癥，研究表明部分藥物可使肌少癥患者獲益，但其臨床安全有效性有待進(jìn)一步證實(shí)，包括活性維生素D、睪酮及合成類固醇激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、生長(zhǎng)激素類藥物、肌生長(zhǎng)抑制素抗體、胃饑餓素、活化素Ⅱ受體配體捕獲劑、交感神經(jīng)β2受體激動(dòng)劑等等[1， 3， 15-18]。

七、小 結(jié)

骨骼與肌肉系統(tǒng)不僅生理位置毗鄰，更受許多共同機(jī)制的調(diào)控，兩者關(guān)系緊密。隨著人口老齡化時(shí)代的到來(lái)及生活方式的改變，骨質(zhì)疏松癥及肌少癥的發(fā)病率日益增高，且2種疾病常常共存，未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，應(yīng)將兩者作為一個(gè)整體，同時(shí)預(yù)防肌少癥及骨質(zhì)疏松癥，并通過(guò)繼續(xù)探討其發(fā)病機(jī)制，研制出共同有效的治療藥物。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).肌少癥共識(shí).中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2016，9（3）：215-227.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2017）.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2017，10（5）：413-443.

[3] Hirschfeld HP， Kinsella R， Duque G. Osteosarcopenia： where bone， muscle， and fat collide.Osteoporos Int，2017，28（10）：2781-2790.

[4] CollocaG， Di Capua B， Bellieni A，Cesari M，Marzetti E，Calvani R. Muscoloskeletal aging， sarcopenia and cancer. J Geriatr Oncol，2018 Dec 11. pii： S1879-4068（18）30039-0. doi： 10.1016/j.jgo.2018.11.007. [Epub ahead of print]

[5] Phillips SM， Martinson W. Nutrient-rich， high-quality， protein-containing dairy foods in combination with exercise in aging persons to mitigate sarcopenia. Nutr Rev，2018 Dec 17. doi： 10.1093/nutrit/nuy062. [Epub ahead of print]

[6] Ali S，Garcia JM.Sarcopenia，cachexia and aging： diagnosis，mech-anisms and therapeutic options-a mini-review. Gerontology，2014，60（ 4） ： 294-305.

[7] Urano T，Inoue S. Recent genetic discoveries in osteoporosis，sarcopenia and obesity. Endocr J，2015，62（6）：475-484.

[8] Tarantino U， Baldi J， Celi M， Rao C， Liuni FM， Iundusi R， Gasbarra E.Osteoporosis and sarcopenia：the connections.Aging Clin Exp Res，2013，25（Suppl 1）：S93-S95.

[9] Kawao N，Kaji H.Interactions between muscle tissues and bone metabolism.J Cell Biochem，2015，116（5）：687-695.

[10] Tagliaferri C， Wittrant Y， Davicco MJ， Walrand S， Coxam V. Muscle and bone， two interconnected tissues. Ageing Res Rev，2015，（21）：55-70.

[11] Karsenty G，Olson EN. Bone and muscle endocrine functions： unexpected paradigms of inter-organ communication. Cell，2016，164（6）：1248-1256.

[12] B?rsheim E， Herndon DN， Hawkins HK， Suman OE， Cotter M， Klein GL. Pamidronate attenuates muscle loss after pediatric burn injury. J Bone Miner Res，2014，29（6）：1369-1372.

[13] Chen LK， Liu LK， Woo J， Assantachai P， Auyeung TW， Bahyah KS， Chou MY， Chen LY， Hsu PS， Krairit O， Lee JS， Lee WJ， Lee Y， Liang CK， Limpawattana P， Lin CS， Peng LN， Satake S， Suzuki T， Won CW， Wu CH， Wu SN， Zhang T， Zeng P， Akishita M， Arai H. Sarcopenia in Asia：consensus report of the Asian working group for sarcopenia. J Am Med Dir Assoc，2014，15（2）：95-101.

[14] 馬晉，胡美燕. 運(yùn)動(dòng)療法配合物理療法治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的臨床療效. 新醫(yī)學(xué)，2015，46（8）：543-545.

[15] Padhi D， Higano CS， Shore ND， Sieber P， Rasmussen E， Smith MR. Pharmacological inhibition of myostatin and changes in leanbody mass and lower extremity muscle size in patients receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab， 2014，99（10）：E1967-E1975.

[16] Garcia JM， Boccia RV， Graham CD， Yan Y， Duus EM， Allen S， Friend J. Anamorelin for patients with cancer cachexia：an integrated analysis of phase 2，randomized，placebo controlled，doublind trials. Lancet oncol， 2015，16（1）：108-116.

[17] Attie KM， Borgstein NG， Yang Y， Condon CH， Wilson DM， Pearsall AE， Kumar R， Willins DA， Seehra JS， Sherman ML. A single ascending-dose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. Muscle Nerve， 2013，47（3）：416-423.

[18] P?tsch MS， Tschirner A， Palus S， von Haehling S， Doehner W， Beadle J， Coats AJ， Anker SD， Springer J. The anabolic catabolic transforming agent （ACTA） espindolol increases muscle mass and decreases fat mass in old rats. J Cachexia Sarcopenia Muscle，2014，5（2）：149-158.

（收稿日期：2018-11-21）

（本文編輯：洪悅民）