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      讓絕癥不再絕望

      2019-07-04 04:54:01穆婕
      科學之謎 2019年6期
      關鍵詞:免疫系統(tǒng)剎車癌細胞

      穆婕

      戴著眼鏡、一頭卷發(fā)、胡須凌亂的詹姆斯·艾利森看上去睿智而隨和。他是癌癥免疫療法的推進者之一,也是打破傳統(tǒng)的科學家,他成功為癌癥患者開辟了一條治癌新路。這條新路的開端,是艾利森那濃烈的好奇心。

      好奇是科學的開端

      1948年,艾利森出生在美國得克薩斯州南部的一個小鎮(zhèn)上。他的父親是一名醫(yī)生,而母親是一位家庭主婦,他和他的兩個哥哥一同長大。

      小時候的艾利森就表現(xiàn)得非常與眾不同,他對一切事物都充滿了好奇:為了解青蛙的內(nèi)部構造,他花了很多時間解剖青蛙;他還制造小型炸藥,然后在樹林里引爆(請勿模仿);他還喜歡擺弄化學實驗用的瓶瓶罐罐……

      起初,艾利森打算和父親一樣成為一名醫(yī)生,但在13歲的時候,他濃烈的好奇心引起了老師們的關注,他們鼓勵艾利森學習科學,并培養(yǎng)他對科學的認知和興趣。

      1965年,艾利森從高中提前畢業(yè),并前往德州大學奧斯汀分校進行深造。在艾利森還是大學生的時候,艾利森就對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了濃厚的興趣,并決定將畢生精力投入到研究免疫系統(tǒng)是如何工作當中。在艾利森的研究生時期,他做了一次特別的實驗,加深了他對免疫系統(tǒng)工作機理的好奇。

      艾利森注意到,把癌細胞注射進小鼠體內(nèi),待小鼠長出腫瘤后,如果把天門冬酰胺酶注射到患癌小鼠體內(nèi)的話,小鼠體內(nèi)的癌細胞就會被破壞,腫瘤會漸漸壞死直至徹底消失。而第二次注射癌細胞后,什么都沒有發(fā)生,小鼠沒有長出腫瘤。

      “第二次注射癌細胞的時候,我甚至給它們注射了10倍的癌細胞劑量,它們都沒有再次患癌,簡直是太神奇了!”艾利森說。他相信,這一定和免疫系統(tǒng)有著密切聯(lián)系?;诖舜螌嶒灒J為免疫系統(tǒng)一定有一套對付癌癥的獨特機制。

      換個角度去思考

      其實,艾利森對癌癥并不陌生。在他11歲的時候,他的母親就因淋巴瘤去世;15歲時,他的一個叔叔死于前列腺癌,另一個死于黑色素瘤。他親眼目睹母親和叔叔們?yōu)榱藢拱┌Y,承受了難以想象的痛苦。

      當時有三種治療癌癥的主要方法:切、燒、毒。切是指利用手術切除腫瘤;燒是用α射線、β射線、γ射線、X線及各類加速器產(chǎn)生的電子束、快中子、質(zhì)子束等放射線照射腫瘤,達到殺死癌細胞、消除腫瘤的目的;而毒是指用化學藥物進行治療,即化療(1946年,芥子毒氣的一種衍生物就被用于殺死癌細胞)。因為這三種方法不會區(qū)別對待正常細胞和癌細胞,會對所有細胞進行一頓狂轟亂炸,無一生還,這才導致人體出現(xiàn)不良反應,如化療會帶來毛發(fā)脫落、食欲不振等。

      因此,這場人類和癌癥的較量從來沒有真正成功過。但現(xiàn)在,艾利森從不同角度出發(fā),提出了一種全新的方法——癌癥免疫療法,它不直接作用于癌細胞,而是作用于自身的免疫系統(tǒng)。

      免疫系統(tǒng)是人體內(nèi)一種十分高效的疾病防御系統(tǒng)。它的組成極其復雜,有骨髓、脾臟、淋巴結和一系列免疫細胞和免疫活性物質(zhì)等。雖然組成復雜,卻有著一個看似簡單的任務:找到身體里不應該存在的東西,比如細菌、病毒等使我們生病的外來入侵者,和一些已經(jīng)凋亡、退役的衰老細胞,然后消滅它們。這些入侵者和衰老細胞的出現(xiàn)會觸發(fā)免疫系統(tǒng)建立免疫部隊消滅它們,進而保護人體。艾利森認為,癌細胞也會觸發(fā)免疫系統(tǒng),但癌細胞很“聰明”,它進化出了一種神秘機制,使得免疫系統(tǒng)無法識別它。

      但這樣的想法似乎遭到了許多科學家的質(zhì)疑。

      在質(zhì)疑中前進

      長久以來,許多研究人員一直無法解答“免疫系統(tǒng)為什么不能像對抗普通感冒那樣對抗癌癥”這個問題。而且大多數(shù)人支持免疫系統(tǒng)無法阻止癌癥,他們的論點是:癌癥由失控的正常細胞引發(fā),雖然細胞失控,但它依然是我們身體的一部分,既不是外來物,也不是退役的衰老細胞,因此不會觸發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫作用。艾利森的癌癥免疫療法也被譴責為一個古怪而毫無根據(jù)的幻想。

      盡管越來越多的科學家嘲笑艾利森那稀奇古怪的想法,但艾利森仍堅持自己的看法,并開始尋找癌細胞抵御免疫系統(tǒng)識別的神秘機制。

      20世紀70年代,艾利森對T細胞(一種免疫細胞)產(chǎn)生了濃厚的興趣,他認為T細胞是可以識別并殺死癌細胞的,但是他的老師比爾曼迪教授卻告訴艾利森,他并不相信T細胞對癌細胞的作用,這反而使得艾利森對T細胞更加上心。

      當時,人們僅僅知道T細胞可以識別外來入侵者的抗原(外來物的特殊蛋白質(zhì))并殺死外來入侵者,但關于T細胞是如何識別外來侵入者的抗原,以及為什么它無法識別癌細胞,仍然無從知曉。為了了解T細胞,艾利森研讀了所有他能找到的關于T細胞的論文。

      當時關于T細胞如何識別抗原有一個非常合理的理論:T細胞表面上有一種由特定蛋白質(zhì)組成的、延伸出來的受體,它能識別某種特定抗原。當抗原和受體相匹配時,T細胞就會啟動,并攻擊產(chǎn)生這種抗原的入侵者(目前認為,抗原呈遞細胞(APC)是一種可以提取和傳遞抗原的細胞,其中就包括DC細胞??乖蔬f細胞可以加工處理抗原,T細胞上的受體可以識別這種抗原,進而被激活)。雖然理論很合理,但從來沒有人發(fā)現(xiàn)過T細胞上的受體,如果真的找到它,將是科學界一次巨大的突破。艾利森立志要成為第一個找到這種受體的人。

      1982年,艾利森寫了一篇關于T細胞受體的突破性文章,講述了T細胞上一種疑似受體的蛋白質(zhì)。但艾利森受到了質(zhì)疑,沒有一本專業(yè)的一流期刊愿意發(fā)表他的研究成果。最后,艾利森只得在一本新雜志上發(fā)表。文章發(fā)表后,艾利森的實驗被其他科學家證實,這位長期受到質(zhì)疑的年輕學者也終于在科學界嶄露頭角。

      合作鑄就成功

      嶄露頭角的艾利森得到了資金和一個獨立的實驗室,這也是他下一個里程碑的開始。

      20世紀80年代中期,科學家們對T細胞有了更深層次的了解,他們發(fā)現(xiàn)T細胞的啟動機制更加復雜:T細胞像是一臺微型汽車,抗原與受體匹配,就像鑰匙插入汽車點火開關能發(fā)動汽車一樣,但只有同時踩下油門,汽車才能前進,T細胞也是一樣。

      1988年,艾利森的研究團隊證明T細胞的“油門”實際上是其表面上一種叫CD28的分子。但隨著研究的深入,他們發(fā)現(xiàn),即使有了油門,汽車也不一定前進,當T細胞有了匹配的抗原和CD28分子后,也不一定激發(fā)攻擊狀態(tài)。艾利森認為,肯定存在另外一種分子,阻止了T細胞的行動,就像汽車剎車一樣。

      那么阻止T細胞行動的分子,即汽車的剎車在哪兒呢?這時,艾利森的實驗室迎來了一名叫馬克斯·克魯梅爾的研究生,他發(fā)現(xiàn)這可能是T細胞受體的另一種分子——CTLA-4。

      最初,克魯梅爾觀察到,含有CD28和CTLA-4的T細胞都很活躍。因此,他認為CTLA-4可能是另一種“油門”。但艾利森提醒他:“有兩種方法可以讓汽車動起來,一種是踩油門,一種是松開剎車?!笨唆斆窢柂q如醍醐灌頂,又開始反復研究,最后終于得出結論:CTLA-4實際上是一種“剎車”分子,由于有了這個“剎車”分子,T細胞進入了“休眠”狀態(tài),無論怎樣都不會啟動。

      結合了克魯梅爾的實驗記錄,艾利森假設癌細胞可能進化出了能激活CTLA-4分子的抗原,阻止了T細胞的啟動。

      克魯梅爾除了發(fā)現(xiàn)CTLA-4是一種“剎車”分子外,還研制出了阻斷CTLA-4的抗體。艾利森和研究團隊將這種抗體注入患癌小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)只要利用抗體阻止了CTLA-4的活性,患癌小鼠就會被治愈,這說明癌細胞只要沒能激活CTLA-4這種“剎車”分子,它就阻止不了T細胞的啟動,啟動了的T細胞就可以殺死癌細胞。

      艾利森經(jīng)過十多年的不懈努力,終于在2010年開發(fā)出了作用于T細胞的新藥。臨床試驗結果表明,這種藥能顯著延長一些癌癥患者的生命,療效也很長。艾利森沒有用手術刀、放射線或有毒化學物質(zhì),而是用患者自身的免疫系統(tǒng)拯救了患者,癌癥免疫療法也成為癌癥治療的第四大支柱。

      在艾利森研究癌癥免疫療法的過程中,雖然獲得了信任和合作,但也遭遇了很多質(zhì)疑和困難。無論遇到什么,他都堅持自己的看法,并為此付諸行動。像艾利森這樣對事物充滿好奇、遇到困難不屈不撓的人,才能突破傳統(tǒng)科學,讓普通人聆聽科學的福音。

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