讓絕癥不再絕望

穆婕

戴著眼鏡、一頭卷發(fā)、胡須凌亂的詹姆斯·艾利森看上去睿智而隨和。他是癌癥免疫療法的推進者之一，也是打破傳統(tǒng)的科學家，他成功為癌癥患者開辟了一條治癌新路。這條新路的開端，是艾利森那濃烈的好奇心。

好奇是科學的開端

1948年，艾利森出生在美國得克薩斯州南部的一個小鎮(zhèn)上。他的父親是一名醫(yī)生，而母親是一位家庭主婦，他和他的兩個哥哥一同長大。

小時候的艾利森就表現(xiàn)得非常與眾不同，他對一切事物都充滿了好奇：為了解青蛙的內(nèi)部構造，他花了很多時間解剖青蛙;他還制造小型炸藥，然后在樹林里引爆（請勿模仿）;他還喜歡擺弄化學實驗用的瓶瓶罐罐……

起初，艾利森打算和父親一樣成為一名醫(yī)生，但在13歲的時候，他濃烈的好奇心引起了老師們的關注，他們鼓勵艾利森學習科學，并培養(yǎng)他對科學的認知和興趣。

1965年，艾利森從高中提前畢業(yè)，并前往德州大學奧斯汀分校進行深造。在艾利森還是大學生的時候，艾利森就對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了濃厚的興趣，并決定將畢生精力投入到研究免疫系統(tǒng)是如何工作當中。在艾利森的研究生時期，他做了一次特別的實驗，加深了他對免疫系統(tǒng)工作機理的好奇。

艾利森注意到，把癌細胞注射進小鼠體內(nèi)，待小鼠長出腫瘤后，如果把天門冬酰胺酶注射到患癌小鼠體內(nèi)的話，小鼠體內(nèi)的癌細胞就會被破壞，腫瘤會漸漸壞死直至徹底消失。而第二次注射癌細胞后，什么都沒有發(fā)生，小鼠沒有長出腫瘤。

“第二次注射癌細胞的時候，我甚至給它們注射了10倍的癌細胞劑量，它們都沒有再次患癌，簡直是太神奇了！”艾利森說。他相信，這一定和免疫系統(tǒng)有著密切聯(lián)系?；诖舜螌嶒灒J為免疫系統(tǒng)一定有一套對付癌癥的獨特機制。

換個角度去思考

其實，艾利森對癌癥并不陌生。在他11歲的時候，他的母親就因淋巴瘤去世;15歲時，他的一個叔叔死于前列腺癌，另一個死于黑色素瘤。他親眼目睹母親和叔叔們?yōu)榱藢拱┌Y，承受了難以想象的痛苦。

當時有三種治療癌癥的主要方法：切、燒、毒。切是指利用手術切除腫瘤;燒是用α射線、β射線、γ射線、X線及各類加速器產(chǎn)生的電子束、快中子、質(zhì)子束等放射線照射腫瘤，達到殺死癌細胞、消除腫瘤的目的;而毒是指用化學藥物進行治療，即化療（1946年，芥子毒氣的一種衍生物就被用于殺死癌細胞）。因為這三種方法不會區(qū)別對待正常細胞和癌細胞，會對所有細胞進行一頓狂轟亂炸，無一生還，這才導致人體出現(xiàn)不良反應，如化療會帶來毛發(fā)脫落、食欲不振等。

因此，這場人類和癌癥的較量從來沒有真正成功過。但現(xiàn)在，艾利森從不同角度出發(fā)，提出了一種全新的方法——癌癥免疫療法，它不直接作用于癌細胞，而是作用于自身的免疫系統(tǒng)。

免疫系統(tǒng)是人體內(nèi)一種十分高效的疾病防御系統(tǒng)。它的組成極其復雜，有骨髓、脾臟、淋巴結和一系列免疫細胞和免疫活性物質(zhì)等。雖然組成復雜，卻有著一個看似簡單的任務：找到身體里不應該存在的東西，比如細菌、病毒等使我們生病的外來入侵者，和一些已經(jīng)凋亡、退役的衰老細胞，然后消滅它們。這些入侵者和衰老細胞的出現(xiàn)會觸發(fā)免疫系統(tǒng)建立免疫部隊消滅它們，進而保護人體。艾利森認為，癌細胞也會觸發(fā)免疫系統(tǒng)，但癌細胞很“聰明”，它進化出了一種神秘機制，使得免疫系統(tǒng)無法識別它。

但這樣的想法似乎遭到了許多科學家的質(zhì)疑。

在質(zhì)疑中前進

長久以來，許多研究人員一直無法解答“免疫系統(tǒng)為什么不能像對抗普通感冒那樣對抗癌癥”這個問題。而且大多數(shù)人支持免疫系統(tǒng)無法阻止癌癥，他們的論點是：癌癥由失控的正常細胞引發(fā)，雖然細胞失控，但它依然是我們身體的一部分，既不是外來物，也不是退役的衰老細胞，因此不會觸發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫作用。艾利森的癌癥免疫療法也被譴責為一個古怪而毫無根據(jù)的幻想。

盡管越來越多的科學家嘲笑艾利森那稀奇古怪的想法，但艾利森仍堅持自己的看法，并開始尋找癌細胞抵御免疫系統(tǒng)識別的神秘機制。

20世紀70年代，艾利森對T細胞（一種免疫細胞）產(chǎn)生了濃厚的興趣，他認為T細胞是可以識別并殺死癌細胞的，但是他的老師比爾曼迪教授卻告訴艾利森，他并不相信T細胞對癌細胞的作用，這反而使得艾利森對T細胞更加上心。

當時，人們僅僅知道T細胞可以識別外來入侵者的抗原（外來物的特殊蛋白質(zhì)）并殺死外來入侵者，但關于T細胞是如何識別外來侵入者的抗原，以及為什么它無法識別癌細胞，仍然無從知曉。為了了解T細胞，艾利森研讀了所有他能找到的關于T細胞的論文。

當時關于T細胞如何識別抗原有一個非常合理的理論：T細胞表面上有一種由特定蛋白質(zhì)組成的、延伸出來的受體，它能識別某種特定抗原。當抗原和受體相匹配時，T細胞就會啟動，并攻擊產(chǎn)生這種抗原的入侵者（目前認為，抗原呈遞細胞（APC）是一種可以提取和傳遞抗原的細胞，其中就包括DC細胞?？乖蔬f細胞可以加工處理抗原，T細胞上的受體可以識別這種抗原，進而被激活）。雖然理論很合理，但從來沒有人發(fā)現(xiàn)過T細胞上的受體，如果真的找到它，將是科學界一次巨大的突破。艾利森立志要成為第一個找到這種受體的人。

1982年，艾利森寫了一篇關于T細胞受體的突破性文章，講述了T細胞上一種疑似受體的蛋白質(zhì)。但艾利森受到了質(zhì)疑，沒有一本專業(yè)的一流期刊愿意發(fā)表他的研究成果。最后，艾利森只得在一本新雜志上發(fā)表。文章發(fā)表后，艾利森的實驗被其他科學家證實，這位長期受到質(zhì)疑的年輕學者也終于在科學界嶄露頭角。

合作鑄就成功

嶄露頭角的艾利森得到了資金和一個獨立的實驗室，這也是他下一個里程碑的開始。

20世紀80年代中期，科學家們對T細胞有了更深層次的了解，他們發(fā)現(xiàn)T細胞的啟動機制更加復雜：T細胞像是一臺微型汽車，抗原與受體匹配，就像鑰匙插入汽車點火開關能發(fā)動汽車一樣，但只有同時踩下油門，汽車才能前進，T細胞也是一樣。

1988年，艾利森的研究團隊證明T細胞的“油門”實際上是其表面上一種叫CD28的分子。但隨著研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)，即使有了油門，汽車也不一定前進，當T細胞有了匹配的抗原和CD28分子后，也不一定激發(fā)攻擊狀態(tài)。艾利森認為，肯定存在另外一種分子，阻止了T細胞的行動，就像汽車剎車一樣。

那么阻止T細胞行動的分子，即汽車的剎車在哪兒呢？這時，艾利森的實驗室迎來了一名叫馬克斯·克魯梅爾的研究生，他發(fā)現(xiàn)這可能是T細胞受體的另一種分子——CTLA-4。

最初，克魯梅爾觀察到，含有CD28和CTLA-4的T細胞都很活躍。因此，他認為CTLA-4可能是另一種“油門”。但艾利森提醒他：“有兩種方法可以讓汽車動起來，一種是踩油門，一種是松開剎車?！笨唆斆窢柂q如醍醐灌頂，又開始反復研究，最后終于得出結論：CTLA-4實際上是一種“剎車”分子，由于有了這個“剎車”分子，T細胞進入了“休眠”狀態(tài)，無論怎樣都不會啟動。

結合了克魯梅爾的實驗記錄，艾利森假設癌細胞可能進化出了能激活CTLA-4分子的抗原，阻止了T細胞的啟動。

克魯梅爾除了發(fā)現(xiàn)CTLA-4是一種“剎車”分子外，還研制出了阻斷CTLA-4的抗體。艾利森和研究團隊將這種抗體注入患癌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)只要利用抗體阻止了CTLA-4的活性，患癌小鼠就會被治愈，這說明癌細胞只要沒能激活CTLA-4這種“剎車”分子，它就阻止不了T細胞的啟動，啟動了的T細胞就可以殺死癌細胞。

艾利森經(jīng)過十多年的不懈努力，終于在2010年開發(fā)出了作用于T細胞的新藥。臨床試驗結果表明，這種藥能顯著延長一些癌癥患者的生命，療效也很長。艾利森沒有用手術刀、放射線或有毒化學物質(zhì)，而是用患者自身的免疫系統(tǒng)拯救了患者，癌癥免疫療法也成為癌癥治療的第四大支柱。

在艾利森研究癌癥免疫療法的過程中，雖然獲得了信任和合作，但也遭遇了很多質(zhì)疑和困難。無論遇到什么，他都堅持自己的看法，并為此付諸行動。像艾利森這樣對事物充滿好奇、遇到困難不屈不撓的人，才能突破傳統(tǒng)科學，讓普通人聆聽科學的福音。