鼓室頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤遺傳學(xué)研究及治療進(jìn)展

林中煬 林昶

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（福州350005）

頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤臨床上罕見，占全身腫瘤0.03%、頭頸部腫瘤6%[1]，惡變比例不足5%。鼓室及頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤約占頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤30%[2]。副神經(jīng)節(jié)瘤來源于副神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)，根據(jù)是否具有內(nèi)分泌活性，分為嗜鉻與非嗜鉻副神經(jīng)節(jié)瘤兩類，惡性副神經(jīng)節(jié)瘤大多具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，以分泌多巴胺為主。通常頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤不具有內(nèi)分泌活性，為非嗜鉻副神經(jīng)節(jié)瘤。頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤可分為鼓室頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤、頸動脈體副神經(jīng)節(jié)瘤、迷走神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤。鼓室頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤起源于Jacobson神經(jīng)、Arnold神經(jīng)及頸靜脈球外膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤累及顱底頸靜脈孔及其附近。鼓室體瘤指起源于鼓岬表面并局限于中耳乳突腔內(nèi)、未侵及頸靜脈球區(qū)域的副神經(jīng)節(jié)瘤[3]。

1 鼓室頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤臨床特點(diǎn)

副神經(jīng)節(jié)瘤多為良性、生長速度緩慢、瘤體含有豐富血管，但其具有廣泛局部侵襲性生長的特點(diǎn)[4]，早期臨床表現(xiàn)不明顯?；谄渑R床特點(diǎn)，可能導(dǎo)致明顯并發(fā)癥。來源于鼓室的副神經(jīng)節(jié)瘤，可破壞聽骨鏈引起聽力損失，病人通常主訴有搏動性耳鳴[5-8]，可在早期診斷。鼓室副神經(jīng)節(jié)瘤偶可向耳后、乳突生長，容易被誤診為皮膚血管瘤[9]。頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤可沿最小阻力路徑侵入氣房及巖部頸動脈管，晚期侵犯頸靜脈球內(nèi)側(cè)壁而損傷后組腦神經(jīng)，毗鄰頸靜脈球的面神經(jīng)垂直段也常受侵犯。頸靜脈球的解剖位置周圍有Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ腦神經(jīng)，頸靜脈球副節(jié)瘤的癥狀通常包括面神經(jīng)麻痹[10]、吞咽困難、聲音嘶啞[11]、頭痛、高血壓和心動過速等，亦有罕見病人以眩暈為主訴[12]及可能引起顱內(nèi)高壓進(jìn)而導(dǎo)致視乳頭水腫出現(xiàn)視力下降表現(xiàn)[13]。MR可準(zhǔn)確評估病變累及范圍，為臨床分型提供可靠依據(jù)[14]。臨床上常根據(jù)Fisch分型系統(tǒng)（表1）對鼓室及頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤進(jìn)行分類，從而制定個體化治療策略[15]。

表1 Fisch分型Table 1 Fisch Classification

2 副神經(jīng)節(jié)瘤的遺傳學(xué)研究

副神經(jīng)節(jié)瘤可分為散發(fā)型和家族遺傳型，家族遺傳型主要有4種表型，為PGL1-4，均與編碼琥珀酸脫氫酶（SDH）基因有關(guān)，分別由SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB基因突變導(dǎo)致，其中SDHAF2突變發(fā)病率最低，VHL、SDHA、TMEM127、RET、NF1等基因突變也被證實(shí)與頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)，但相對罕見。SDHx突變基因攜帶者相比無突變的患者更年輕，多中心病變及惡性轉(zhuǎn)移機(jī)率提高[16]。

SDHD突變攜帶者外顯率最高，頭頸部惡性轉(zhuǎn)移機(jī)率約7.5%，居頭頸部副節(jié)瘤基因突變之首[17]，多中心性腫瘤亦是此基因突變的主要特征[18]，通常為父系遺傳，母系遺傳子女只會表現(xiàn)攜帶狀態(tài)而沒有臨床表現(xiàn)，以常染色體遺傳的方式傳給后代，可能是由于第二個父系抑制基因起到?jīng)Q定性作用，其具體定位還有待證實(shí)[19]。

SDHB突變常導(dǎo)致腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤，SDHB基因突變攜帶者的全身范圍內(nèi)導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)移的機(jī)率高達(dá)17%，頭頸部惡性轉(zhuǎn)移機(jī)率低于其他部位[20]，SDHB突變是死亡的唯一危險因素。已有研究發(fā)現(xiàn)SDHB突變患者的5年生存率為36%，而沒有SDHB突變的患者的5年生存率為67%[21]。副節(jié)瘤不完全外顯率與惡性風(fēng)險的結(jié)合，增加了為無癥狀基因突變攜帶者制定監(jiān)測計劃的難度，基于基因型-表型相關(guān)性的研究為SDHx突變攜帶者個體化管理提供基礎(chǔ)[22]。Tufton等提出對于SDHB基因突變無癥狀攜帶者，每年對頭頸部、腹部、胸部及骨盆交替行MRI檢查進(jìn)行監(jiān)測，SDHB突變相關(guān)腫瘤可出現(xiàn)于初次影像檢查后2年內(nèi)[23]。

臨床上對初次確診副神經(jīng)節(jié)瘤的患者及時（12個月內(nèi)）進(jìn)行SDH基因突變檢測，對患者管理、臨床預(yù)后、生存率均有相當(dāng)積極的影響[24]。

家族型遺傳病例可通過基因篩查發(fā)現(xiàn)無癥狀突變基因攜帶家庭成員，根據(jù)最新基因檢測和監(jiān)測指南，建議在先證者確診后5年內(nèi)，對其健康的直系親屬（SDHD和SDHAF2包括二級親屬，母系印記）進(jìn)行癥狀前基因檢測[25]，以盡早進(jìn)行干預(yù)。Alice等通過對先證者的家庭進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)無癥狀基因突變攜帶者在初次影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤的比例高達(dá)35%，陽性突變基因主要為SDHD突變[26]。由于基因檢測成本昂貴，對基因檢測對象進(jìn)行篩選，縮小人群范圍，有利于基因檢測的開展與普及。Hartmut通過對家族史陽性、既往嗜鉻細(xì)胞瘤病史、多發(fā)性頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤、初發(fā)年齡小于40歲、男性、惡性頭頸部副節(jié)瘤這六項(xiàng)因素，確定篩選病例，采用逐步法預(yù)測基因突變，敏感性達(dá)91.8%，并降低60%測序成本[27]。下一代基因測序（NGS）技術(shù)發(fā)展迅速，NGS相比傳統(tǒng)Sanger測序技術(shù)更加快速、經(jīng)濟(jì)[28]，被認(rèn)為是遺傳診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[29,30]，2016年共識聲明提出首選目標(biāo)NGS進(jìn)行副神經(jīng)節(jié)瘤遺傳學(xué)診斷[31]。因目前NGS費(fèi)用仍難以負(fù)擔(dān)，臨床上考慮采取基于患者的臨床特征初步篩選進(jìn)行靶向遺傳診斷[32]。

3 鼓室頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤的治療

3.1 手術(shù)治療與傳統(tǒng)放射治療

由于副神經(jīng)節(jié)瘤的罕見性以及初期不顯著的臨床表現(xiàn)，手術(shù)、放射治療是目前最主要的治療手段。手術(shù)切除是最傳統(tǒng)、普遍的治療手段，對于復(fù)雜部位的腫瘤，可能損傷重要血管和腦神經(jīng)，有嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。放射治療可分為傳統(tǒng)分次體外放射治療和高精度的立體定向放射外科治療。傳統(tǒng)放射治療常作為無法耐受手術(shù)治療、部分切除手術(shù)患者而采取的以控制腫瘤生長為主要目的輔助、替代治療手段，采用低劑量、分次照射，利用腫瘤組織與周圍組織吸收放射的劑量差而達(dá)到治療腫瘤的目的。

據(jù)現(xiàn)有的研究，目前的治療仍傾向于單一模式。對于病變產(chǎn)生腦干壓迫急需減壓的情況，手術(shù)治療是首選。手術(shù)治療中，局部控制率及顱內(nèi)并發(fā)癥有顯著相關(guān)性。對于A、B型頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤，經(jīng)耳手術(shù)治療可以達(dá)到完全局部控制，并且可有效避免手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[33]。手術(shù)徑路的選擇取決于頸內(nèi)動脈受累程度，絕大多數(shù)鼓室及頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤患者，需要采用經(jīng)典Fisch A型顳下窩入路（infratemporal fossa approach type A，IFTA）安全切除腫瘤[34]，經(jīng)典IFTA可以充分顯露頸靜脈球和巖骨段頸內(nèi)動脈，適用于C1型及部分C2型腫瘤，對侵犯后組腦神經(jīng)的C2、C3及C4型腫瘤，需在經(jīng)典IFTA的基礎(chǔ)上，經(jīng)枕骨髁經(jīng)頸靜脈結(jié)節(jié)擴(kuò)展，有助于顯露頸靜脈球的內(nèi)下方。經(jīng)典IFTA需要磨除中耳和面神經(jīng)周圍骨質(zhì)并進(jìn)行面神經(jīng)改道，將導(dǎo)致傳導(dǎo)性聾、部分面神經(jīng)功能障礙和短期咀嚼功能障礙。在過去20多年里，許多報道中嘗試術(shù)中保留外耳道及避免面神經(jīng)改道，如采用后下入路[35-37]、面神經(jīng)骨橋技術(shù)[38]，以減少并發(fā)癥的發(fā)生，但又存在腫瘤顯露不完全的可能型。本質(zhì)上，無論何種手術(shù)入路，都需要經(jīng)頸靜脈入路來切除頸靜脈窩腫瘤。由于C、D型腫瘤侵犯組織較廣泛，周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)復(fù)雜，暫時性的腦神經(jīng)損傷常難以避免。D型腫瘤術(shù)后局部控制率并不理想，Di型腫瘤腦神經(jīng)損傷概率明顯升高。由此可見手術(shù)中，腫瘤切除完整性與并發(fā)癥的避免往往難以兼顧，根據(jù)現(xiàn)有的研究，相對保守的、以功能保留為主的次全切除手術(shù)正逐漸被接受[1,33,37,39,40]。

在C、D型腫瘤的治療中，傳統(tǒng)放射治療與手術(shù)相比，腦神經(jīng)損傷等并發(fā)癥顯著減少。在De/DeDi型腫瘤中，放射治療局部控制率達(dá)到98%，相比手術(shù)治療（38～86%）顯著提高，個別研究甚至建議將傳統(tǒng)放射治療作為首選治療[41,42]。盡管放療在C、D型腫瘤中較手術(shù)治療有上述顯著優(yōu)勢，但其仍有一定的局限性。首先放療可能引起局部暫時性腫脹，造成病變周圍結(jié)構(gòu)壓迫[2]；其次放療造成的遠(yuǎn)期后遺癥尚有待觀察。Suarez等在30年研究中發(fā)現(xiàn)其他頭頸部腫物采用相似放射治療和相似劑量引發(fā)的壞死和繼發(fā)惡性概率分別為0.5%和0.1%-3%[43]，由于現(xiàn)有研究樣本量較小，隨訪時間較短，尚未能明確此結(jié)果對頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤的是否有相同影響，需要更多時間來驗(yàn)證放療的遠(yuǎn)期安全性[33]。對于C、D型副神經(jīng)節(jié)瘤，手術(shù)前應(yīng)明確腫瘤侵犯程度，術(shù)中可采取相對保守的策略，在保留重要神經(jīng)功能的前提下盡量切除腫瘤，通過影像學(xué)隨訪，監(jiān)測腫瘤的控制情況[44,45]。

3.2 立體定向放射治療

立體定向放射治療從20世紀(jì)90年代中期開始作為治療手段，越來越廣泛地用于頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤治療[46]，使用一次超常規(guī)大劑量的電離射線實(shí)現(xiàn)腫瘤組織精準(zhǔn)破壞[47,48]，國際上立體放射治療正逐漸成為一項(xiàng)基本的治療手段。常用的技術(shù)有Gamma刀、Cyber刀和其他基于線性加速器的系統(tǒng)等。相比傳統(tǒng)放療手段，立體定向放射外科治療提高了治療的精確度，改善了正常周圍組織的保留，降低了放射治療后并發(fā)癥的發(fā)生概率，顯著降低術(shù)后由于腫瘤生長導(dǎo)致的死亡概率[43]，治療后5年腫瘤局部控制率達(dá)97%以上，15年控制率為74%[47,49]，有效提高了治療的安全性、有效性。

立體定向放射治療有利于功能保存和改善生活質(zhì)量，縮短住院時間，從經(jīng)濟(jì)效益方面考慮，具有其獨(dú)特優(yōu)勢[50]。目前對于立體定向放射治療仍缺乏大樣本量、根據(jù)腫瘤分型的研究，對于其應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索，明確其在不同分型腫瘤中的治療效果，以便于臨床治療決策[33]。由于目前隨訪15年以上的病例資料較少，與傳統(tǒng)放療相同，立體定向放射外科治療也需要更多更長隨訪研究以證實(shí)其遠(yuǎn)期安全性。

立體定向放射治療的高腫瘤控制率為其與手術(shù)切除相結(jié)合的治療模式提供可能，在保留血管和神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)的前提下，手術(shù)次全切除后進(jìn)行立體定向放射治療，對腫瘤生長進(jìn)行有效控制。Miller等對60歲以上C、D型腫瘤患者進(jìn)行部分切除手術(shù)結(jié)合立體定向放射外科治療，結(jié)果顯示腫瘤控制的同時，搏動性耳鳴和剩余聽力得到改善[51]。理論上，接受雙重手段治療的患者面臨手術(shù)與放射并發(fā)癥風(fēng)險的相對增加，這種方式的安全性也同樣需要時間來驗(yàn)證。

放療技術(shù)的發(fā)展，推動著鼓室及頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤的治療趨于以功能保留為主、精細(xì)化及個體化。

3.3 觀察及影像監(jiān)測

對于C、D型腫瘤、在發(fā)現(xiàn)腫瘤初期臨床表現(xiàn)穩(wěn)定、尚無急需治療指征的病例，除手術(shù)治療與放療以外，觀察及影像監(jiān)測（wait and scan）不失為一種可行的治療策略。

研究發(fā)現(xiàn)，有20%-60%的頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤表現(xiàn)生長進(jìn)展，但僅有0%-0.5%的病人因進(jìn)行性腦神經(jīng)損傷接受下一步治療[52,53]。Heesterman等根據(jù)三個時間點(diǎn)MRI檢查得到腫瘤體積，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，用于估計腫瘤生長趨勢，避免過度治療[54]。

Huy指出，年輕患者有著更快的腫瘤生長速度和更高的惡變機(jī)率，觀察及影像監(jiān)測策略不作為首選，年齡小于45歲的病人應(yīng)采取積極的腫瘤切除方法[55]。隨著觀察時間的延長，腫瘤有生長進(jìn)展速度加快的趨勢[52]。綜合C、D型腫瘤治療后的并發(fā)癥發(fā)生概率，并不能完全排除年輕患者等待和掃描策略的可行性。年輕患者發(fā)病后生存時間相比年長患者更長，存在更高的放射誘導(dǎo)惡變概率及放療誘發(fā)更高的主動脈粥樣硬化、卒中等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[33]。

4 小結(jié)

鼓室及頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤為頭頸部罕見良性腫瘤，生長特點(diǎn)具有惡性傾向。通常臨床表現(xiàn)為搏動性耳鳴、聽力下降以及面神經(jīng)麻痹、聲音嘶啞等后組腦神經(jīng)損傷相關(guān)表現(xiàn)。SDH基因突變與頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤關(guān)系最為密切，SDHD、SDHB與腫瘤的多中心性、惡變顯著相關(guān)，均有可能導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)生，臨床上對于基因突變患者及無癥狀突變攜帶者，有計劃地進(jìn)行影像學(xué)隨訪，以便在腫瘤早期干預(yù)。通常采取手術(shù)方式切除腫瘤，對A、B型腫瘤手術(shù)確保局部控制率的同時，有效避免后組腦神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。對于C、D型腫瘤，手術(shù)對局部控制率和并發(fā)癥難以兼顧，傳統(tǒng)放射治療相比手術(shù)治療短期內(nèi)優(yōu)勢明顯，但對局部正常組織損傷難以避免。立體定向放射外科治療具有大劑量、高精度的特點(diǎn)，有效提高治療安全性，利于功能保留，其發(fā)展前景令人期待，手術(shù)部分切除與立體定向放射治療相結(jié)合手段有待進(jìn)一步探索。對于放療安全性，需要更多長時間隨訪研究。對于年長的病人，可考慮采用觀察及影像監(jiān)測。鼓室頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤的診療要求多學(xué)科協(xié)作，以神經(jīng)功能保留和局部控制為目標(biāo)，個體化定制治療方案。