巨淀粉酶血癥的研究進(jìn)展

王帆 陳佳鈺 胡良皞 王紅陽 李兆申

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200433;2國家肝癌科學(xué)中心,上海 200438;3海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院國際合作生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究室,上海 200438

【提要】 巨淀粉酶血癥是一種因血清中淀粉酶與免疫球蛋白等分子結(jié)合或自身聚合而形成不能經(jīng)腎排出大分子復(fù)合物,引起血淀粉酶持續(xù)升高的良性疾病。由于淀粉酶升高的特征易引起臨床的誤判,甚至導(dǎo)致一系列昂貴而無效的檢查和治療,因此及時(shí)確診巨淀粉酶血癥意義重大。本文對巨淀粉酶血癥的診斷、常見伴發(fā)疾病、治療等進(jìn)行綜述,以期增加對巨淀粉酶血癥的認(rèn)識。

血清淀粉酶高于正常上限即可診斷為高淀粉酶血癥。高淀粉酶血癥根據(jù)不同的病因可分為唾液型高淀粉酶血癥、胰腺型高淀粉酶血癥、巨淀粉酶血癥以及混合型的高淀粉酶血癥,其中胰腺型最常見[1-3],巨淀粉酶血癥少見,僅占2.5%～9.6%。巨淀粉酶血癥是指血清中淀粉酶與蛋白質(zhì)或糖類等結(jié)合,或自身聚合形成大分子復(fù)合物,不能經(jīng)腎小球?yàn)V過排出,從而引起的血清淀粉酶濃度升高。因臨床癥狀不典型,且缺乏認(rèn)識,巨淀粉酶血癥易被誤診,常導(dǎo)致過度檢查,浪費(fèi)醫(yī)療資源,同時(shí)增加患者就醫(yī)的焦慮情緒。本文對巨淀粉酶血癥的診斷、常見伴發(fā)疾病及治療和預(yù)后等進(jìn)行綜述,以期增加對巨淀粉酶血癥的認(rèn)識。

一、概述

人血清淀粉酶包括胰型淀粉酶和唾液型淀粉酶兩種同工酶亞型,這兩類同工酶具有97%的同源性。其中胰型淀粉酶約占40%,主要來源于胰腺;唾液型淀粉酶約占60%,主要來源于唾液腺,也可來源于乳腺、肺等其他組織[3]。血清中正常淀粉酶分子量較小,約為54 000,能夠通過腎臟濾過經(jīng)尿液排出。在某些情況下,血清中會出現(xiàn)一類特殊亞型的淀粉酶——巨淀粉酶(macroamylase)。巨淀粉酶是血淀粉酶以非共價(jià)結(jié)合的方式與免疫球蛋白或其他物質(zhì)結(jié)合形成一種具有淀粉酶活性的分子量>150 000的大分子復(fù)合物[4]。由于巨淀粉酶分子量大,不易通過腎臟濾過,使其在體內(nèi)半衰期延長,從而使血液循環(huán)系統(tǒng)中淀粉酶濃度明顯升高。1964年Wilding等[5]首次報(bào)道了1例血淀粉酶升高的患者血清中存在淀粉酶的大分子復(fù)合物。1967年Berk等[6]在3例血淀粉酶升高的患者中同樣發(fā)現(xiàn)了大分子淀粉酶,并將該類疾病正式命名為“巨淀粉酶血癥(macroamylasemia)”。此后關(guān)于巨淀粉酶血癥的病例報(bào)道時(shí)有可見。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,巨淀粉酶血癥在總體人群中的發(fā)病率為0.1%～1.5%,在有各類疾病的患者中發(fā)病率比一般人群高[7-8]。Helfat等[9]關(guān)于622例患者的報(bào)道中顯示,巨淀粉酶血癥的發(fā)病率為1.3%。Imrie等[10]在對隨機(jī)抽取的100例住院患者的檢測中發(fā)現(xiàn)巨淀粉酶血癥的發(fā)病率為1%。Klonoff[11]在對既往巨淀粉酶血癥發(fā)病率的綜合分析中發(fā)現(xiàn),高淀粉酶血癥患者約2.5%為巨淀粉酶血癥。Isham等[12]研究報(bào)道,66例高淀粉酶血癥的患者中3例(4.3%)為巨淀粉酶血癥。Forsman[13]對2 900例高淀粉酶血癥患者進(jìn)行巨淀粉酶檢測,發(fā)現(xiàn)巨淀粉酶血癥患者所占比例達(dá)9.6%。Barrows等[14]在891例受檢者中發(fā)現(xiàn),440例有不同疾病的患者中9例(2.04%)患有巨淀粉酶血癥,251名健康者中有1例(0.40%)患有巨淀粉酶血癥,而200名嬰兒中無巨淀粉酶血癥者。

巨淀粉酶形成的具體機(jī)制目前未完全明確,其可能理論包括“抗原驅(qū)動理論”,即自身抗原與外來抗原發(fā)生的交叉免疫反應(yīng);另一種是在自身免疫疾病中發(fā)生“免疫耐受失調(diào)”,導(dǎo)致體內(nèi)免疫系統(tǒng)的紊亂,形成異?；蜉^多的免疫球蛋白(主要為IgA)與淀粉酶結(jié)合形成復(fù)合物[15]。另外也有研究表明部分巨淀粉酶形成可能與酗酒、遺傳因素有關(guān)[16]。

根據(jù)血清淀粉酶結(jié)合物質(zhì)的不同可以將巨淀粉酶分為Ⅰ和Ⅱ型,其中Ⅰ型巨淀粉酶為血清淀粉酶與免疫球蛋白結(jié)合所形成的復(fù)合物,此型較為常見,而Ⅱ型巨淀粉酶為血清淀粉酶與除免疫球蛋白外的物質(zhì)結(jié)合所形成的復(fù)合物[17]。目前認(rèn)為巨淀粉酶形成主要有4種方式:(1)血清淀粉酶與免疫球蛋白結(jié)合形成巨淀粉酶。最常見與淀粉酶結(jié)合的免疫球蛋白為IgA和IgG,通常1分子的免疫球蛋白與1分子的淀粉酶結(jié)合形成特異性的抗原-抗體復(fù)合物,該復(fù)合物在酸性環(huán)境中能夠發(fā)生解離,解離后的免疫球蛋白又能夠與淀粉酶再次結(jié)合。(2)血清淀粉酶與除免疫球蛋白以外的其他血清蛋白結(jié)合,如脂蛋白、α1-抗胰蛋白酶等,但具體的結(jié)合方式仍有待進(jìn)一步研究。(3)血清淀粉酶和非蛋白性大分子如糖原等結(jié)合形成復(fù)合物。(4)血清淀粉酶分子自身相互結(jié)合形成復(fù)合物[17-18]。

二、巨淀粉酶血癥的診斷

巨淀粉酶血癥最常見的表現(xiàn)為持續(xù)性的血清淀粉酶升高,可達(dá)正常上限的2～3倍,有時(shí)甚至可達(dá)正常上限20倍以上。故對于長期持續(xù)存在的高淀粉酶血癥患者,腎功能正常并且尿淀粉酶正?；蚪档蜁r(shí),應(yīng)懷疑巨淀粉酶血癥;如伴有腎淀粉酶清除率與腎肌酐清除率比值(Cam/Ccr)的降低,則更有助于明確巨淀粉酶血癥[18-19]。目前巨淀粉酶血癥的診斷依據(jù)主要依賴于:(1)血清淀粉酶持續(xù)升高;(2)腎功能正常情況下淀粉酶清除率降低;(3)尿淀粉酶水平正?；蛘呓档?(4)24 h Cam/Ccr <1%(臨床中急性胰腺炎時(shí)Cam/Ccr比值明顯升高,故Cam/Ccr檢測有鑒別診斷價(jià)值);(5)通過特殊檢測方式證明淀粉酶的分子量增大或電泳后在IgA區(qū)帶出現(xiàn)淀粉酶活性。有研究將巨淀粉酶血癥分為3型:1型,即巨淀粉酶血癥的典型類型,血淀粉酶升高,尿淀粉酶正常;2型,血淀粉酶和尿淀粉酶均升高;3型,血淀粉酶和尿淀粉酶均正常[15]。此類分型尚需更多的研究加以論證。

巨淀粉酶檢測通常需要通過特殊的實(shí)驗(yàn)室檢測方法,目前文獻(xiàn)報(bào)道的檢測方法有凝膠過濾、超速離心法、瓊脂糖電泳層析法、薄層色譜法、酶聯(lián)免疫吸附法、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)沉淀法等[20]。1982年Levitt和Ellis[21]最先報(bào)道了PEG分子量6 000沉淀法(巨淀粉酶回收實(shí)驗(yàn)),該法為目前最經(jīng)典的巨淀粉酶檢測方法,其對設(shè)備的要求較低,僅需水浴箱、高速離心機(jī)等即可進(jìn)行[22]。當(dāng)血清中存在巨淀粉酶時(shí),加入PEG后檢測得到的淀粉酶濃度若大幅下降,則根據(jù)回收率可以判定巨淀粉酶的存在。Isham等[12]在此方法的基礎(chǔ)上,在0.2 ml血清中加入0.2 ml 120 g/L PEG檢測淀粉酶活性從而確認(rèn)巨淀粉酶的存在,并證明PEG沉淀法是較好的實(shí)驗(yàn)室檢測方法。Gillett等[23]發(fā)現(xiàn)用120 g/L PEG沉淀的淀粉酶活性為7%～21%,而用240 g/L PEG沉淀的淀粉酶活性為80%～93%,使巨淀粉酶血癥的檢出率得到了提高。

Forsman[13]對2 900例淀粉酶升高的患者進(jìn)行巨淀粉酶分析時(shí)則采用了層析法,血清淀粉酶標(biāo)本先進(jìn)行瓊脂糖電泳,對電泳結(jié)果存在異常的標(biāo)本隨后進(jìn)行柱層析,采用藍(lán)色葡聚糖和細(xì)胞色素C為標(biāo)記物,巨淀粉酶與藍(lán)色葡聚糖一同被洗脫,正常分子量的淀粉酶則在細(xì)胞色素C后被洗脫。單純的電泳目前已經(jīng)不推薦用于檢測巨淀粉酶,因?yàn)榫薜矸勖傅倪w移模式異質(zhì)性較大,沒有固定的特征。一些研究觀察到巨淀粉酶遷移較慢,而另一些研究則觀察到巨淀粉酶遷移較快,檢測結(jié)果不夠穩(wěn)定[18]。

巨淀粉酶血癥的患者在臨床上常以血淀粉酶升高而受到關(guān)注,因檢測手段的限制和對巨淀粉酶血癥的認(rèn)知不足,而可能與其他淀粉酶升高的常見疾病如急性胰腺炎混淆[24],導(dǎo)致一系列過度的檢查和治療。因此在臨床上對于血淀粉酶升高的患者,在結(jié)合尿淀粉酶、血脂肪酶等檢查結(jié)果后,應(yīng)考慮巨淀粉酶血癥,從而完善相關(guān)檢查并進(jìn)行鑒別,盡早給予明確診斷。

三、巨淀粉酶血癥的常見伴發(fā)疾病

巨淀粉酶血癥患者可見伴有全身各個(gè)系統(tǒng)的疾病發(fā)生,目前尚未證實(shí)與某種疾病有特定的關(guān)聯(lián)或診斷價(jià)值[4]。巨淀粉酶血癥可見于健康者以及患有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、胰腺炎、肝硬化、急慢性肝炎、酒精中毒、糖尿病、吸收不良、膽石癥、艾滋病以及其他感染性疾病的患者中[24-29],此外一些醫(yī)源性因素也可能引起巨淀粉酶血癥的發(fā)生[30]。常見的醫(yī)源性巨淀粉酶血癥是一過性的,因血清中的淀粉酶與注入的糖類物質(zhì)等結(jié)合而引起,可隨靜脈輸液的停止而快速消失[11]。

雖然巨淀粉酶血癥與疾病伴發(fā)是否關(guān)聯(lián)未能證實(shí),但在自身免疫性疾病、惡性腫瘤患者中巨淀粉酶血癥較為多見,在糖尿病、膽石癥和吸收不良等患者中亦存在潛在的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一篇納入1996年至2016年的有關(guān)巨淀粉酶血癥的33例病例報(bào)道的系統(tǒng)綜述中顯示[18],共有23例巨淀粉酶血癥伴發(fā)其他疾病,其中9例為惡性腫瘤(4例多發(fā)性骨髓瘤、2例神經(jīng)母細(xì)胞瘤、1例急性粒細(xì)胞白血病、1例肺癌、1例惡性淋巴瘤),6例為自身免疫性疾病(5例乳糜瀉、1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡緩解期),5例為炎性疾病(2例急性闌尾炎、1例急性腎盂腎炎、1例慢性支氣管炎合并肺氣腫、1例肺部膿腫分枝桿菌感染),1例高血壓性心臟病,1例痛風(fēng),1例陰囊外傷;其余10例則發(fā)生在健康人群中,其中1例巨淀粉酶血癥男童的母親也患有巨淀粉酶血癥。在其他關(guān)于巨淀粉酶血癥報(bào)道中可見伴有糖尿病或膽石癥的發(fā)生,這些疾病發(fā)生時(shí)往往需檢測淀粉酶,故而發(fā)現(xiàn)淀粉酶異常的可能性更高[11,31-33]。有研究報(bào)道約16.8%的新診斷的乳糜瀉患者伴發(fā)有巨淀粉酶血癥,這可能與病理狀態(tài)下IgA與淀粉酶形成復(fù)合物有關(guān)[34-35]。

四、巨淀粉酶血癥的治療及預(yù)后

巨淀粉酶血癥患者無典型的臨床表現(xiàn),脂肪酶和尿淀粉酶活性正常,一般無需治療。但由于巨淀粉酶血癥伴發(fā)于一些疾病,因此需要積極治療基礎(chǔ)疾病。有文獻(xiàn)報(bào)道部分巨淀粉酶血癥患者在積極治療伴發(fā)疾病后,血中的巨淀粉酶可降低或消失。1例有巨淀粉酶血癥的乳糜瀉患者,經(jīng)過嚴(yán)格的無麩質(zhì)飲食2～12個(gè)月后,檢測到血中巨淀粉酶消失[36]。1例非霍奇金淋巴瘤伴有巨淀粉酶血癥的患者,在化療后顯示血中無巨淀粉酶[37]。對于僅有巨淀粉酶血癥而無其他疾病的患者可長期隨訪。巨淀粉酶血癥的持續(xù)時(shí)間為數(shù)周到數(shù)月,部分患者可能持續(xù)多年,但預(yù)后良好。

綜上所述,巨淀粉酶血癥是一種因血清中淀粉酶與免疫球蛋白等分子結(jié)合或自身聚合而形成不能經(jīng)腎排出大分子復(fù)合物,并引起血淀粉酶持續(xù)升高的良性疾病。巨淀粉酶血癥并無特異性的臨床表現(xiàn),其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。但因其引起血淀粉酶持續(xù)性的升高,應(yīng)與胰腺炎等疾病所致的淀粉酶升高相鑒別。對于有持續(xù)血淀粉酶升高而尿淀粉酶正?；蚪档偷幕颊咭紤]巨淀粉酶血癥,并進(jìn)一步進(jìn)行Cam/Ccr的檢測幫助診斷,而其確診則需要通過PEG沉淀法等確定巨淀粉酶的存在。巨淀粉酶血癥一般無需治療,但由于淀粉酶升高的特征會引起臨床的誤判,導(dǎo)致一系列昂貴而無效的檢查甚至治療,所以及時(shí)確診巨淀粉酶血癥十分重要。對于有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、胰腺炎以及吸收不良等疾病的患者,可能伴有巨淀粉酶血癥的出現(xiàn),與病程存在具有相關(guān)性,但發(fā)病機(jī)制仍不甚清楚,值得未來進(jìn)一步的重視和研究。

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