育齡人群ABO血型與G6PD酶活性低下的相關(guān)性研究

張月，關(guān)婷，楊雪瑩，張宏光，胡序懷，代巧云，葛珊杉，高華方，馬旭，趙君*

(1.國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081；2. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；3.深圳市衛(wèi)生健康發(fā)展研究中心，深圳 518028)

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)是催化磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵酶，該酶活性低下與肺動脈高壓、糖尿病、不孕不育、自然流產(chǎn)等疾病的發(fā)生有關(guān)[1-4]。ABO血型是臨床最常見的紅細(xì)胞血型系統(tǒng)，某些特定的血型與卵巢儲備功能下降、妊娠期糖尿病等疾病的發(fā)生有關(guān)[5-6]，而新生兒G6PD酶活性低下，母嬰ABO血型不合都易誘發(fā)新生兒高膽紅素血癥[7]。近30年來，關(guān)于ABO血型和G6PD酶活性低下的相關(guān)性研究少有報道且研究結(jié)論不一。本研究以深圳市計劃懷孕的育齡人群為研究對象，分析ABO血型與G6PD酶活性低下的相關(guān)性，以提供二者關(guān)系的流行病學(xué)研究線索，為提高育齡人群生殖健康水平，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率提供一定科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

本研究采用病例對照研究的方法，收集2013年1月1日至2016年12月31日在深圳市10個區(qū)縣22家婦幼保健或計劃生育服務(wù)機構(gòu)參加免費孕前優(yōu)生健康檢查項目，且在6個月內(nèi)有妊娠計劃的育齡人群為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：參檢年齡為20～49歲的女性及22～49歲的男性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象孕前檢查結(jié)果ABO血型數(shù)據(jù)缺失者；(2)研究對象孕前檢查結(jié)果G6PD酶活性數(shù)據(jù)缺失者；(3)目前有任何藥物服用者。

二、研究方法

1. 問卷調(diào)查：在簽訂知情同意書后，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)工作人員在定點的婦幼保健或計劃生育服務(wù)機構(gòu)對參加孕前優(yōu)生健康檢查項目的研究對象進(jìn)行面對面的問卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括：研究對象的年齡、民族、文化程度、職業(yè)、戶口所在地等基礎(chǔ)信息，以及疾病史、用藥史等信息。

2. 體格檢查及實驗室檢查：完成問卷調(diào)查后，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)工作人員按照國家免費孕前優(yōu)生健康檢查項目標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)范對研究對象進(jìn)行體格檢查，包括：研究對象的身高、體重、靜息狀態(tài)下血壓等。實驗室檢查包括乙肝病毒血清學(xué)檢查、血型檢查、G6PD酶活性篩查，以及女性研究對象的血紅蛋白(Hb)、空腹血糖等指標(biāo)。前期通過補充調(diào)查，課題組收集了深圳市10個區(qū)縣22家機構(gòu)2013～2016年的G6PD酶活性篩查方法(比值法和酶法兩種)、參考值范圍及實驗方法變更記錄，為使各機構(gòu)G6PD酶活性篩查結(jié)果具有可比性，課題組參考各機構(gòu)對應(yīng)時間段內(nèi)的G6PD酶活性檢測試劑盒參考值范圍，對G6PD酶活性數(shù)據(jù)進(jìn)行了定性處理。

3.變量定義：本研究將G6PD酶活性低于相應(yīng)的醫(yī)學(xué)參考值范圍下限定義為G6PD酶活性低下，并根據(jù)G6PD酶活性檢測結(jié)果，將研究對象分為非G6PD酶活性低下組與G6PD酶活性低下組；根據(jù)不同血型將研究對象分為AB型組、A型組、B型組和O型組。以長江為分界線將研究對象戶口所在地分為南方和北方。按照《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》將不同體重指數(shù)(BMI)分為體重過低(<18.5 kg/m2)、正常(18.5～23.9 kg/m2)、超重或肥胖(≥24 kg/m2)。根據(jù)《孕前優(yōu)生健康檢查風(fēng)險評估指導(dǎo)手冊(2014版)》[8]將不同Hb濃度分為中重度貧血(≤89 g/L)、輕度貧血(90～114 g/L)、正常及升高(≥115 g/L)；將不同空腹血糖水平分為低血糖(<3.9 mmol/L)、正常(3.9～6.1 mmol/L)、糖耐量受損(6.1～7.0 mmol/L)和糖尿病(≥7.0 mmol/L)。

4. 質(zhì)量控制：深圳市承擔(dān)孕前優(yōu)生健康檢查項目的醫(yī)療機構(gòu)均常規(guī)開展實驗室室內(nèi)質(zhì)量控制，且每年在國家、省、市組織的實驗室室間質(zhì)量評價中均為優(yōu)秀水平，在一定程度上保證了檢驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。本項目基于標(biāo)準(zhǔn)化的信息系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，錄入系統(tǒng)的調(diào)查數(shù)據(jù)由專人核查避免錄入錯誤，實驗室檢查數(shù)據(jù)通過標(biāo)準(zhǔn)的儀器接口傳輸至信息系統(tǒng)，避免了人為手工錄入的錯誤。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、基本情況

本研究共納入2013年1月至2016年12月參加深圳市孕前優(yōu)生健康檢查項目的152 363例育齡女性和136 086例育齡男性為研究對象(共288 449例)。女性平均年齡28.76歲，G6PD酶活性低下檢出率2.15%，A、B、AB和O血型分別占29.12%、25.69%、7.59%和37.60%；男性平均年齡30.45歲，G6PD酶活性低下檢出率3.83%，A、B、AB和O血型分別占28.91%、25.80%、7.64%和37.65%。

二、研究人群基線特征

比較非G6PD酶活性低下組與G6PD酶活性低下組的基本人口學(xué)特征、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖等差異，結(jié)果詳見表1。與非G6PD酶活性低下組比較，G6PD酶活性低下組女性和男性均表現(xiàn)為年齡較大、少數(shù)民族占比大、南方人占比大、乙肝病毒感染占比高等特征(P均<0.05)。此外，G6PD酶活性低下組女性還表現(xiàn)為輕度貧血和低血糖占比大的情況；G6PD酶活性低下組男性還表現(xiàn)為體重過低占比大的情況(P均<0.05)。

三、不同血型組G6PD酶活性情況比較

不同血型組研究對象G6PD酶活性情況比較見表2。AB、A、B和O血型女性G6PD酶活性低下檢出率分別為1.62%、1.94%、2.06%和2.48%，各血型組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=55.740，P<0.001)；AB、A、B和O血型男性G6PD酶活性低下檢出率分別為3.19%、3.36%、3.58%和4.50%，各血型組間比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=102.919，P<0.001)。

四、ABO血型與G6PD酶活性低下的多因素logistic回歸分析

在調(diào)整年齡、民族、戶口所在地、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖等因素后，與AB血型女性相比，B、O血型女性G6PD酶活性低下的發(fā)生風(fēng)險分別高出23%(OR=1.23，95%CI：1.05-1.46)和46%(OR=1.46，95%CI：1.25-1.71)，A血型女性G6PD酶活性低下的發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異。在調(diào)整年齡、民族、戶口所在地、BMI、乙肝病毒感染等因素后，與AB血型男性相比，O血型男性G6PD酶活性低下的發(fā)生風(fēng)險高出36%(OR=1.36，95%CI：1.21-1.54)，A、B血型男性G6PD酶活性低下的發(fā)生風(fēng)險均無統(tǒng)計學(xué)差異(表3)。

表1 各基線特征在不同G6PD酶活性組間的比較[n(%)]

表2 不同血型組研究對象G6PD酶活性情況比較[n(%)]

注：各血型組間比較，*P<0.001

表3 ABO血型與G6PD酶活性低下關(guān)聯(lián)的多因素logistic回歸分析

注：調(diào)整因素為年齡、民族、戶口所在地、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖；#調(diào)整因素為年齡、民族、戶口所在地、BMI、乙肝病毒感染

討 論

G6PD缺乏癥為X染色體連鎖不完全顯性遺傳病，在女性純合子與男性半合子中均表現(xiàn)為G6PD酶活性低下的癥狀，但80%的女性雜合子并未完全達(dá)到G6PD缺乏癥的篩查陽性標(biāo)準(zhǔn)[9]，因此通過G6PD酶活性篩查方法判斷的G6PD缺乏癥男性患病率較女性更高[10]。本研究中育齡人群G6PD酶活性低下檢出率女性為2.15%，男性為3.83%，也符合這一規(guī)律。已有文獻(xiàn)報道，G6PD缺乏癥作為最常見的紅細(xì)胞代謝紊亂性疾病之一[10-11]，不僅與多種疾病的發(fā)生有關(guān)(如G6PD缺乏癥患者糖尿病和乙肝的發(fā)生風(fēng)險較高[12-13])，而且會增加育齡女性不孕不育、自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險。如吳彤華等[14]研究發(fā)現(xiàn)，深圳市不孕不育人群G6PD基因突變率遠(yuǎn)高于當(dāng)?shù)厝巳浩骄?；Toncheva等[4]研究發(fā)現(xiàn)在78例G6PD缺乏癥患者的258次懷孕中自然流產(chǎn)發(fā)生率為21.7%，而234例正常對照人群的678次懷孕中自然流產(chǎn)發(fā)生率僅為9.3%。此外，Olusanya等[15]對5個國家開展的13項研究進(jìn)行系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，與正常新生兒相比，G6PD酶活性低下新生兒發(fā)生膽紅素血癥的風(fēng)險高7倍?？梢?，育齡人群G6PD酶活性低下不但危害自身健康，還會對新生兒健康帶來嚴(yán)重影響。據(jù)中國出生缺陷人群監(jiān)測結(jié)果顯示，2016年G6PD缺乏癥發(fā)生率為8.68/萬，為當(dāng)年出生缺陷第三順位，上海、廣東、廣西等地近年來已將G6PD酶活性篩查納入新生兒篩查項目[16]。

ABO血型系統(tǒng)主要是根據(jù)人類紅細(xì)胞表面所含不同的凝集原，即血型抗原而命名的，ABO血型抗原形成受ABO基因及其變異型的控制[17]。不同ABO血型與各種疾病的相關(guān)性研究較多，如A血型人患冠心病、胰腺癌的風(fēng)險較高[18-19]；B血型婦女是患卵巢惡性腫瘤的高風(fēng)險人群[20]；AB血型女性患妊娠期糖尿病的風(fēng)險升高[21]；O血型的中國婦女患卵巢儲備減少發(fā)生風(fēng)險較高[22]，且與新生兒溶血病關(guān)系密切[23]。雖然各研究結(jié)論不完全一致，但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不同ABO血型與不同疾病的關(guān)聯(lián)可能由ABO基因與疾病相關(guān)基因連鎖遺傳或個體間ABO血型抗原差異所導(dǎo)致[18，20-22]。

G6PD缺乏癥是一種較常見的遺傳性疾病，而ABO血型系統(tǒng)也是一種常見且比較穩(wěn)定的遺傳特征。為探究ABO血型與G6PD酶活性低下之間是否存在關(guān)聯(lián)，課題組以G6PD缺乏癥高發(fā)的深圳市作為研究現(xiàn)場，在288 449例育齡人群中開展相關(guān)研究，結(jié)果顯示，無論是育齡女性還是男性，與AB血型的同性別研究對象相比，O血型的研究對象發(fā)生G6PD酶活性低下的風(fēng)險均較高。相關(guān)研究在上世紀(jì)70年代已見報道，結(jié)論多為O血型人中G6PD酶活性低下比例更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24-26]。近年來在育齡人群中的相關(guān)研究較少，但仍有一些研究可支持本次研究的結(jié)果。如譚忠友等[27]在261例G6PD缺乏癥并伴有基因突變型的患兒中發(fā)現(xiàn)，O血型患兒基因突變型占比最多；李錫福等[28]通過對501例女性和514例男性新生兒進(jìn)行G6PD酶活性和血型分析后發(fā)現(xiàn)O血型女性新生兒G6PD酶活性低下發(fā)生率顯著高于同性別的其他血型新生兒(P<0.05)，但男性新生兒各血型間G6PD酶活性低下的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。但是，O血型人G6PD酶活性低下發(fā)生率或基因突變率較高的遺傳機理目前尚不明確，有待后續(xù)更多的機制研究去進(jìn)一步探討。

本研究以較大樣本人群數(shù)據(jù)探索育齡人群ABO血型與G6PD酶活性低下的關(guān)系，結(jié)果顯示B血型、特別是O血型的育齡女性G6PD酶活性低下的發(fā)生風(fēng)險更高，提示這些育齡女性在孕前和孕期應(yīng)更加關(guān)注自身G6PD酶活性水平，以降低妊娠期某些疾病和某些不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。此外，在G6PD缺乏癥的高發(fā)地區(qū)，應(yīng)加強新生兒G6PD酶活性篩查項目的實施，針對O血型且伴有G6PD酶活性低下的新生兒應(yīng)特別注意膽紅素水平監(jiān)測，降低重度新生兒膽紅素血癥引發(fā)的健康危害。需要說明的是，本研究還存在一定不足，一是本次研究納入的22家機構(gòu)的G6PD酶活性篩查方法有酶法和比值法兩種，限制了ABO血型與G6PD酶活性的定量分析研究；二是本研究納入對象為育齡孕前人群，研究結(jié)論外推仍存在一定的局限性，ABO血型與G6PD酶活性低下之間的確切關(guān)聯(lián)尚需后續(xù)更進(jìn)一步的研究去探討驗證。

志謝：感謝深圳市計劃生育服務(wù)中心，深圳市22家計劃生育服務(wù)或婦幼保健機構(gòu)的工作人員為本研究提供的支持和幫助。