阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療缺血性腦卒中的研究進展

陳丹 羅志偉 蘇捷華

[摘要]腦卒中是神經(jīng)科的主要疾病，在我國疾病死亡原因中占首位。該病起病急驟，可致患者軀體功能障礙、降低生活質量，給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔。其中，缺血性腦卒中有效的治療方法為時間窗內(nèi)靜脈溶栓，快速恢復血流以搶救缺血半暗帶，但有效性欠佳，且個體差異較大。阿加曲班為直接凝血酶抑制劑，高選擇性地與凝血酶催化位點結合，發(fā)揮抑制效應；而阿替普酶能夠顯著上調纖溶系統(tǒng)活性，快速有效消除栓子及促進梗死血管再通。通過查閱國內(nèi)外相關文獻，發(fā)現(xiàn)阿加曲班聯(lián)合聯(lián)合阿替普酶可提高缺血性腦卒中的治療效果，且不增加死亡率及癥狀性顱內(nèi)出血的風險。本文以阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療缺血性腦卒中的效果作一綜述。

[關鍵詞]阿加曲班；阿替普酶；缺血性腦卒中；靜脈溶栓

[中圖分類號] R743 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（a）-0034-03

[Abstract] Stroke is the main disease in neurology， and it is the first cause of death in our country， which starts quickly， and can cause physical dysfunction， reduce quality of life， and put a heavy burden on individuals， families and society. Among them， the effective treatment of ischemic stroke is intravenous thrombolysis in the time window， rapid recovery of blood flow to rescue the ischemic penumbra， but the effectiveness is not good， and the individual differences are large. Argatroban is a direct thrombin inhibitor that binds to the catalytic site of thrombin with high selectivity and exerts an inhibitory effect. Alteplase can significantly up-regulate the activity of fibrinolytic system， quickly and effectively eliminate emboli and promote infarcted blood vessels recanalization. By researching relevant literatures at home and abroad， it is found that Argatroban combined with Alteplase can improve the therapeutic effect of ischemic stroke without increasing the risk of mortality and symptomatic intracranial hemorrhage. This article reviews the effect of Argatroban combined with Alteplase in the treatment of ischemic stroke.

[Key words] Argatroban； Alteplase； Ischemic stroke； Intravenous thrombolysis

腦卒中在我國疾病死亡原因中占首位，占死亡總數(shù)的22.45%[1]，具有發(fā)病率高、死亡率高及致殘率高的特點[2]。其中，缺血性腦卒中（ischemic stroke）為最常見的類型，約占我國卒中的69.60%[3]。我國一項60萬人群腦血管病流行病學抽樣調查的報告顯示，腦卒中的患病率為1287.3/10萬，推算我國卒中患者約為1100萬[4]，而全球，每年新發(fā)卒中患者約1600萬[5]。缺血性腦卒中有效的治療方法是靜脈溶栓，但也只有1/3的患者在3個月內(nèi)能完全緩解，少于60%的患者只能部分再通[6]，發(fā)生再次梗塞的概率約為15%，且對多數(shù)大栓子無效[7]。國內(nèi)常用的溶栓藥物是阿替普酶（rt-PA）和尿激酶，2018中國急性缺血性腦卒中診治指南中指出，在發(fā)病4.5 h內(nèi)，主要選擇rt-PA，6 h內(nèi)選擇尿激酶[8]。研究顯示，6 h內(nèi)rt-PA與尿激酶治療急性缺血性腦卒中，其有效性和安全性相當[9]。有研究提示阿加曲班聯(lián)合rt-PA可提高缺血性腦卒中的治療效果，且安全性相當。

1藥理學特性

1.1 rt-PA

rt-PA是我國最有效、可行性高且應用最廣泛的溶栓藥物，對纖維蛋白具有特異親和力，可定向作用于血栓部位，選擇性地與血栓表面的纖維蛋白及纖溶酶原結合，促進纖溶酶原活化為纖溶酶，在纖溶酶的作用下打斷纖維蛋白網(wǎng)，促進血栓崩解，起到血管再通和促進血流的作用。該藥半衰期（7～8 min）短，對血漿游離纖溶酶影響較小，一般不會引起全身纖溶，出血副作用也較少[10-12]。

1.2阿加曲班

①阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，對凝血酶有高度親和性，活性較強，能快速可逆地與凝血酶催化位點結合；②可與血液中溶解狀態(tài)及結合狀態(tài)的凝血酶結合，抑制凝血酶活性，提高纖溶效果，降解纖維蛋白及溶解血栓；③分子量?。?27），易通過血腦屏障，進入血栓內(nèi)部，滅活已與纖維蛋白結合的凝血酶；④調節(jié)內(nèi)皮細胞功能，下調導致炎癥和血栓的各種細胞因子；⑤抑制血管收縮，減少微血栓形成，預防遠端小血管堵塞，改善側支循環(huán)；⑥半衰期短（數(shù)分鐘），停藥后部分凝血活酶時間（aPTT）和激活全血凝固時間（ACT）恢復時間短，可有效控制藥物抗凝水平；⑦有良好的劑量耐受性，在相當寬的劑量范圍內(nèi)無出血等不良反應[13-14]。

2阿加曲班聯(lián)合rt-PA的臨床療效與安全性

國外Barreto等[15-17]的研究中，藥物用法大致相同，為標準劑量（0.9 mg/kg）的rt-PA，其中10%在1 min內(nèi)靜推，剩余90%在1 h內(nèi)靜脈滴注。在rt-PA治療的1 h內(nèi)，將100 μg/kg的阿加曲班在3～5 mih內(nèi)靜推，然后用1.0 μg/kg維持48 h。Barreto等[16]前期研究中的高劑量組阿加曲班維持劑量為3.0 μg/kg，通過觀察患者90 d的生活質量，結果顯示，對照組、低劑量組、高劑量組患者的生活質量分別提示21%、30%、32%，90 d的死亡率分別為17%、17%、10%，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為10%、13%、7%，提示加用阿加曲班并未增加其出血和死亡風險。但其并未比較阿加曲班組不同劑量的治療效果。Barreto等[15]的后期研究通過經(jīng)顱多普勒或CT血管成像直接測量患者2、24 h血管再通率，結果顯示，2 h血管完全再通率為40%，部分再通率為21%；24 h血管完全再通率及部分再通率分別為63%和15%；7 d內(nèi)死亡率為10%，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為4.6%。Sugg等[17]的研究通過經(jīng)顱多普勒評估2 h血管的再通率，結果顯示，2 h內(nèi)血管完全再通率為43.0%，部分再通率為28.0%，7 d內(nèi)死亡率為6.7%，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為13.0%。以上研究均提示聯(lián)合治療方案可提高缺血性腦卒中的治療效果，有更高的血管再通率，提高了患者的生活質量，且死亡率及癥狀性顱內(nèi)出血的風險并未增加。另外，Berekashvili等[18]研究納入了10例接受兩藥聯(lián)合治療且同時進血管內(nèi)治療的患者，相較于單純?nèi)芩?lián)合血管內(nèi)治療的患者，其血管再通率更高，同樣亦未增高死亡率和自發(fā)性顱內(nèi)出血發(fā)生率。但以上研究樣本量均較少，需要進一步的大量本研究進行評估。

3阿加曲班和rt-PA聯(lián)合治療對血清中血清腦鈉肽（BNP）、C反應蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的影響

BNP是一種血管活性多肽，有血容量自穩(wěn)平衡、舒張血管、調節(jié)血壓的作用，在病變刺激和血管損傷時大量合成和分泌。CRP主要在人體受感染、炎癥反應及組織損傷時急劇上升，可有效反映機體的炎癥狀態(tài)。Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，有促進血小板黏附、聚集及增強凝血活性的作用。歐陽強等[19-21]的研究主要比較了阿加曲班和rt-PA聯(lián)合治療方案與單純?nèi)芩ㄇ昂蠡颊哐褐蠦NP、CRP水平，結果顯示，藥物聯(lián)合治療患者血清BNP、CRP水平均低于單純rt-PA治療，間接反映了聯(lián)合治療方案更加有效。歐陽強[19]、王飛[20]的研究還檢測了Hcy指標，結果提示，聯(lián)合治療方案的Hcy水平更低。但上述研究藥物劑量及療程有差異，且較國外亦不同。此外，上述研究[19-21]及楊洪清等[22]的研究還分別比較治療前后格拉斯哥昏迷（GCS）評分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）得分、改良Rankin量表（mRS）評分及3個月日常生活能力量表（ADL）評分的變化，結果提示，聯(lián)合治療方案較單純?nèi)芩ǜ佑行?，但未比較藥物的安全性。

4阿加曲班和rt-PA聯(lián)合治療對改善認知功能的影響

吳娟等[23-24]的研究分別通過長谷川簡易智能量表（HDS）和醫(yī)院自制認知功能評定量表評估聯(lián)合方案和單純?nèi)芩ǖ恼J知功能情況，兩項研究結果均提示聯(lián)合治療方案可提高患者認知功能。兩項研究藥物用法相同，但較國外研究療程更長，同樣缺少安全性的研究數(shù)據(jù)。吳娟等[23]研究還比較了NIHSS評分和ADL評分，結果顯示，聯(lián)合治療更加有效。

5討論

腦卒中成為危害人類健康的主要疾病，居我國死亡原因的首位，其中以缺血性腦卒中多見[1，3]。《2015年鑒》顯示，2014年中國腦梗死住院總費用達470.35億元，給社會和家庭帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔[2]。早期溶栓為缺血性腦卒中治療最有效的措施之一，rt-PA是當前國內(nèi)外效果最理想、應用最廣泛的溶栓藥物，有較好的纖維蛋白特異性，定向作用于血栓部位，促進血栓崩解。阿加曲班為新型的直接凝血酶抑制劑，對凝血酶有高度親和性，能快速與凝血酶催化位點結合[10，13]。阿加曲班通過改善微循環(huán)提高溶栓速度、完成血管再通，且代謝迅速，若出血可迅速終止反應，該藥還可通過監(jiān)測部分凝血酶原時間以了解其抗栓作用[16]。相關動物實驗階段已證實兩藥的聯(lián)合運用可提高血管再通率，未增加出血風險及死亡率[25]，提示兩藥的聯(lián)合治療可能在臨床上同樣能提高治療效果。本文納入的國內(nèi)外研究均提示rt-PA與阿加曲班的聯(lián)合治療方案較單純?nèi)芩ㄖ委熑毖阅X卒中更加有效，可提高血管的再通率、患者的生活質量和認知功能；國外研究還提示聯(lián)合治療并未增加癥狀性顱內(nèi)出血風險及死亡率，具有一定的安全性。但阿加曲班的劑量及療程不一致，無法明確藥物用法。另外，上述研究的樣本量均較小，需進一步的大樣本研究。

綜上所述，rt-PA聯(lián)合阿加曲班治療急性缺血性卒中的方案較單純?nèi)芩ǜ佑行野踩喈敚芯繕颖玖枯^少，期待進一步的大樣本研究。

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（收稿日期：2019-01-21 本文編輯：任秀蘭）