增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響因素研究

黎榮珍 劉毅

[摘要]肌成纖維細(xì)胞 （myofibroblast，MFB）是增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）形成過程中重要的效應(yīng)細(xì)胞，因此TGF-β1（ transforming growth factor-β1）介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞（fibroblast，F(xiàn)B）向MFB的轉(zhuǎn)化可成為預(yù)防HS的一個(gè)重要靶點(diǎn)。近年來，有很多關(guān)于人瘢痕組織內(nèi)FB向MFB轉(zhuǎn)化的影響因素的研究，旨在通過調(diào)控這些影響因素抑制該環(huán)節(jié)的發(fā)生，從而更有針對性地預(yù)防HS形成。本文就人瘢痕組織內(nèi)FB向MFB轉(zhuǎn)化的影響因素研究進(jìn)展綜述如下。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕;成纖維細(xì)胞;肌成纖維細(xì)胞;TGF-β1

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）06-0164-04

Abstract： Myofibroblast （ MFB ） is an important effector cell in the formation of hypertrophic scar （HS） . Therefore， the transformation of fibroblast （ FB ） to MFB mediated by TGF-β1 （ transforming growth factor-β1 ） can be an important target for the prevention of HS. In recent years， there have been many studies on the influencing factors of transformation of FB to MFB in HS， aiming at preventing the formation of HS more precisely by regulating these factors. This article intends to analyze the factors that affect the conversion of FB to MFB in human HS.

Key words： hypertrophic scar; fibroblasts; myofibroblasts; TGF-β1

FB由胚胎時(shí)期的間充質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal cell）分化或靜止的纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，體積較大，多為突起的紡錘形或星形的扁平狀結(jié)構(gòu)，具有旺盛的蛋白質(zhì)合成和分泌功能，是疏松結(jié)締組織的主要細(xì)胞成分。創(chuàng)傷發(fā)生后，傷口底部及邊緣未分化的間充質(zhì)細(xì)胞或靜止的纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為FB，參與創(chuàng)傷修復(fù)。研究表明[1]創(chuàng)傷修復(fù)第2天FB就在以血小板衍化生長因子（PDGF）為代表的多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)下開始增殖，并合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)，創(chuàng)傷第3天即有肉芽組織形成，傷后第5～7天肉芽組織達(dá)到高峰，F(xiàn)B增殖是創(chuàng)傷修復(fù)的主要過程之一。

MFB是一群獨(dú)特的具有平滑肌特征的細(xì)胞，它的功能是產(chǎn)生力量和改變組織張力。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中MFB由FB在TGF-β1的誘導(dǎo)作用下轉(zhuǎn)化而成，有人發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后第4天FB不含有微絲，約第6天開始出現(xiàn)微絲束，說明創(chuàng)傷發(fā)生后6d左右FB開始向MFB轉(zhuǎn)化。MFB高表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin α-SMA），且合成和分泌大量膠原蛋白、纖維連接蛋白、生長因子和各種酶類。α-SMA使得MFB具有局部收縮性，能縮小裸露創(chuàng)面，有助于創(chuàng)口愈合。MFB的這些功能特性使其在瘢痕修復(fù)中起中心作用，是瘢痕修復(fù)過程中纖維化形成和結(jié)締組織重塑的關(guān)鍵細(xì)胞。當(dāng)瘢痕修復(fù)過程發(fā)生異常，F(xiàn)B持續(xù)增殖并大量轉(zhuǎn)化為MFB，MFB分泌大量的膠原蛋白而致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，促進(jìn)HS的發(fā)生發(fā)展，MFB是HS發(fā)生的最重要的效應(yīng)細(xì)胞[2]。

HS是創(chuàng)面修復(fù)的延續(xù)，其發(fā)生機(jī)制至今尚未徹底明確，但研究已證實(shí)從創(chuàng)面修復(fù)到HS，主要事件是TGF-β1誘導(dǎo)的FB向MFB的轉(zhuǎn)化[3-4]。Wang等[5]的研究顯示，創(chuàng)面內(nèi)FB對TGF-β1的自分泌現(xiàn)象是致HS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，TGF-β1能誘導(dǎo)FB向MFB轉(zhuǎn)化，而轉(zhuǎn)化后的MFB高表達(dá)α-SMA，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原等ECM成分[6]，從而造成皮膚的過度纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)中膠原的過度沉積。總而言之，轉(zhuǎn)化后的MFB獲得了以下幾種重要功能：①高表達(dá)α-SMA，而α-SMA具有強(qiáng)烈的收縮性，是肉芽收縮和組織張力改變的主要原因;②一定的侵襲能力（由基質(zhì)金屬蛋白酶MMPS變化產(chǎn)生）;③分泌大量膠原蛋白與纖維連接蛋白。這些能力可以解釋瘢痕組織為什么不斷增生，因此，MFB是HS形成的關(guān)鍵細(xì)胞[2]。試想若能清楚地了解FB向MFB轉(zhuǎn)化的影響因素，并能通過調(diào)控這些影響因素抑制FB向MFB的轉(zhuǎn)化，如通過干擾TGF-β1等的表達(dá)來控制纖維化重塑，則能更有針對性地降低細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中膠原的過度沉積，避免皮膚傷口愈合過程中的過度纖維化及HS的發(fā)生。

1? HS中FB向MFB轉(zhuǎn)化的影響因素

1.1 缺氧：已有研究證實(shí)，瘢痕組織內(nèi)氧分壓明顯低于正常皮膚組織[7]，且只為正常組織的27%[8]，說明瘢痕組織確實(shí)處于相對缺氧狀態(tài)。但缺氧狀態(tài)是否參與調(diào)控皮膚增生性瘢痕的形成，如何調(diào)控？趙彬等[9]通過對比常氧環(huán)境和缺氧環(huán)境下細(xì)胞中MFB標(biāo)志物α-SMA、I型膠原和Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，以及NF-KB蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示上述表達(dá)量皆顯著上調(diào)。Xu等[7]也發(fā)現(xiàn)缺氧微環(huán)境通過低氧誘導(dǎo)因子（HIF）促進(jìn)TGF-β1/Smad信號的作用，誘導(dǎo)FB向肌FB表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)膠原沉積。由此證實(shí)瘢痕組織內(nèi)的缺氧環(huán)境促進(jìn)了FB向MFB表型的轉(zhuǎn)化。

1.2 高糖（high glucose HG）：糖尿病等引起的HG環(huán)境是發(fā)生器官纖維化的重要風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)促進(jìn)膠原纖維異常沉積。YAN等[10]通過對比觀察培養(yǎng)于不同濃度HG和正常濃度葡萄糖中的源于HS的FB，發(fā)現(xiàn)HG促進(jìn)FB向MFB轉(zhuǎn)化，促進(jìn)膠原的沉積。且發(fā)現(xiàn)利拉利?。╨inagliptin）可通過IGF/Akt/mTOR信號通路抑制HG誘導(dǎo)的FB向肌FB的轉(zhuǎn)化。也有文獻(xiàn)報(bào)道[11]HG在短時(shí)間內(nèi)對FB的增殖能力有增強(qiáng)作用，而長時(shí)間HG對FB增殖則起抑制作用，這似乎更容易理解為什么糖尿病合并創(chuàng)面愈合困難，且愈合后瘢痕增生較重。

1.3 皮膚張力：病理性瘢痕常發(fā)生于胸骨及肩胛區(qū)等皮膚張力較大的區(qū)域，因此，早有學(xué)者提出皮膚機(jī)械張力是HS形成的重要誘因。Gurtue等[12]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和二期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在腹部切口周圍區(qū)域應(yīng)用硅膠減弱腹壁成形術(shù)后局部皮膚張力，可明顯抑制局部瘢痕形成。傅士博等[3]通過機(jī)械張力刺激誘導(dǎo)基于三維培養(yǎng)皮膚FB向MFB轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)在機(jī)械張力的刺激下，所培養(yǎng)的FB的細(xì)胞外基質(zhì)中α-SMA、Ⅰ、Ⅲ型膠原和纖鏈蛋白mRNA的表達(dá)明顯高于空白對照組，說明機(jī)械張力確實(shí)可以促進(jìn)皮膚FB向MFB轉(zhuǎn)化，并抑制MFB凋亡，從而使MFB持續(xù)存在于創(chuàng)傷愈合過程中，促進(jìn)瘢痕形成。

1.4 壓力：壓力療法已廣泛應(yīng)用于防治HS。然而，這一過程的精確分子機(jī)制只被部分理解。Liu等[13]通過建立巴瑪尼豬模型，觀察壓力干預(yù)對創(chuàng)面愈合和瘢痕形成的影響，發(fā)現(xiàn)壓力干預(yù)可以通過抑制IGF-1/IGF-1R（胰島素樣生長因子1insulin-like growth factor）信號通路和膠原蛋白的表達(dá)來抑制瘢痕形成。IGF-1/IGF-1R通路已被證實(shí)參與許多纖維化疾病，包括瘢痕和瘢痕疙瘩[14]。Liu等進(jìn)一步研究IGF-1/IGF-1R通路在壓力影響中的作用，發(fā)現(xiàn)IGF-1/IGF-1R的分泌減少可能會(huì)減緩瘢痕FB的增殖和分化，從而抑制膠原纖維的生成，這就解釋了為什么壓力可以減輕瘢痕的形成。不過也有人[15]認(rèn)為壓力療法能減輕瘢痕增生是因?yàn)閴毫σ鹁植垦\(yùn)障礙，造成組織缺氧，并穩(wěn)定肥大細(xì)胞，局部血漿中抑制膠原酶活力的巨球蛋白相應(yīng)減少，從而改變了膠原代謝率，膠原合成減少，傷口抵抗收縮力的程度降低，局部皮膚張力降低。

1.5 成纖維細(xì)胞生長因子2 （FGF2）：FGF2是哺乳動(dòng)物FGF家族的成員之一，是一種在動(dòng)物、人類和體外模型中具有抗纖維化活性的細(xì)胞因子[16]。最近的研究[17]表明，F(xiàn)GF2抗纖維化的作用主要來自于FGF2對HS中FB的增殖、FB向MFB轉(zhuǎn)化的抑制作用。在人真皮FB中，F(xiàn)GF2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)部分通過FGFR/MAPK進(jìn)行，F(xiàn)GF2通過拮抗TGF-β1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，及MAPK對TGF-β1介導(dǎo)的FB的基因表達(dá)而逆轉(zhuǎn)FB向MFB的轉(zhuǎn)變[18]。說明FGF2可以通過抑制TGF-β1介導(dǎo)的FB激活，從而降低瘢痕組織中α-SMA、鈣調(diào)蛋白、結(jié)締組織生長因子，EDA纖鏈蛋白、I型膠原蛋的增高，最終達(dá)到抗纖維化的作用。

1.6 血小板反應(yīng)蛋白-4（TSP-4）：Qian等[19]通過建立大鼠模型，對比TGF-β1對HS和正常皮膚中FB的mRNA和蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)HS形成過程中TSP-4是調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)FB增殖、分化的關(guān)鍵介質(zhì)。TGF-β1通過SMAD3和p38信號通路上調(diào)FB，F(xiàn)B中的TSP-4進(jìn)一步正反饋促進(jìn)SMAD3和p38的激活。因此，TSP-4通過抑制TGF-β1的作用成為抑制HS的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

1.7 MicroRNA （miRNA）：miRNA是一類內(nèi)生的、長度約為20～24個(gè)核苷酸的小RNA，廣泛參與真核細(xì)胞的調(diào)控。MiRNAs通過降低或抑制靶信使RNA （mRNAs）翻譯作用，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡，從而參與機(jī)體代謝[20-21]。成熟的miRNAs可通過堿基配對與互補(bǔ)的mRNA位點(diǎn)結(jié)合，抑制或降解靶基因，從而發(fā)揮調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)HS中miRNA明顯上調(diào)或下調(diào)。其靶基因與FB生長、分化、增殖、表皮的生長、膠原纖維的形成等密切相關(guān)。

1.7.1 microRNA?663：CHE等[22]研究確定了microRNA （miR）-663在增生性瘢痕（HS）組織中的表達(dá)，并探討了miR-663在HS中的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)MicroRNA 663具有負(fù)調(diào)控HS中TGF-β1表達(dá)的作用，從而抑制HS中FB的增殖分化，這可能會(huì)提供一個(gè)防治HS的方法。然而，miR-663的實(shí)際效果和作用機(jī)理還需要通過一系列動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

1.7.2 microRNA-137：Zhang等[23]通過基因芯片篩選、采用Western blot和real-time PCR檢測多碘營養(yǎng)素（pleiotrophin， PTN）在HS中的表達(dá)等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-137通過靶向多碘營養(yǎng)因子抑制HS中FB的增殖和分化。調(diào)節(jié)FB中miR-137的表達(dá)可能會(huì)為HS的治療提供重要的策略。

1.7.3 microRNA-6836-3p：Liu F等[24]通過RT-PCR對比檢測HS和正常皮膚中miR-6836-3p的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)與正常皮膚相比，HS中miR-6836-3p的表達(dá)顯著增加，說明miR-6836-3p參與瘢痕形成過程。進(jìn)一步檢測miR-6836-3p對HS的影響，發(fā)現(xiàn)miR-6836-3p顯著抑制HS中FB的凋亡，打破了FB增殖與凋亡的平衡，間接促進(jìn)了FB向MFB的分化，促進(jìn)了HS的形成。

1.8 吡非尼酮（Pirfenidone PFD）：PFD是一種合成的口服新型吡啶酮類小分子化合物，化學(xué)名稱是5-甲基-1-苯基-2-（1氫）-吡啶酮，1974年由SolomonBMargolin發(fā)現(xiàn)，2008年P(guān)FD在日本獲準(zhǔn)用于特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療，現(xiàn)已成為FDA批準(zhǔn)的用于治療IPF和其他纖維化疾病的全身使用的抗纖維化藥物。PFD可抑制包括TGF-β1在內(nèi)的促纖維化因子，減少FB的增殖分化和膠原蛋白的沉積。Haruka Kodama等[25]研究了PFD對從雪貂瘢痕聲帶中分離出來Fb的作用，結(jié)果顯示PFD能顯著降低I型膠原蛋白RNA的表達(dá)，明顯抑制膠原纖維的收縮。Media等[26]評估了PFD在C57BL小鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面瘢痕的預(yù)防療效，發(fā)現(xiàn)燒傷后第12天PFD顯著降低α-SMA的表達(dá)。SUN[27]等通過觀察人類腸道成纖維細(xì)胞的活動(dòng)，探索PFD對于TGF-β1的影響，顯示PFD通過Smad和PI3K/AKT信號通路而調(diào)節(jié)FB的增殖分化、凋亡，從而抑制TGF-β1誘導(dǎo)的人類腸道FB的活動(dòng)，表明PFD是一個(gè)潛在的人類腸道纖維化疾病的治療方式。但是PFD是否可以用于治療創(chuàng)面修復(fù)后的HS及其療效，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.9 柚皮苷：柚皮苷是一種雙氫黃酮類化合物，主要存在于柚子、葡萄柚、酸橙及其變種的其他果皮中，可以通過熱水浸提法、有機(jī)溶劑提取法等方法提取，具有抗炎、抗病毒、抗癌、抗突變鎮(zhèn)痛、防治心腦血管疾病等作用。研究表明柚皮苷還可以防止瘢痕組織的形成，Song等[28]通過實(shí)驗(yàn)證明柚皮苷可以阻斷細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而抑制FB的增殖及活性，即能特異性抑制HS中FB的增殖、分化，在一定程度上抑制瘢痕增生。

1.10 三氧化二砷（ATO）：分子式As2O3，無臭無味，外觀為白色霜狀粉末，故俗稱砒霜，為劇毒物。Zhong等[29]研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞水平上，ATO可抑制成FB向MFB的分化。在兔耳模型中，ATO阻止了HS的形成，從而為ATO在體內(nèi)外抑制MFB提供了第一證據(jù)，為HS的治療提供了可能。但因ATO具有劇毒性，因此其真正應(yīng)用于臨床成為挑戰(zhàn)。

2? 總結(jié)與展望

本文綜述了近年來FB向MFB轉(zhuǎn)化的影響因素的研究，從宏觀的物理及生物化學(xué)因素到微觀的基因等小分子因素，都影響著FB向MFB的轉(zhuǎn)化，但若要試圖通過調(diào)控這些影響因素抑制FB向MFB的分化，從而精準(zhǔn)預(yù)防HS的發(fā)生發(fā)展，還需要進(jìn)一步探索。如何避免皮膚張力、組織局部缺氧、高糖等不利因素造成的對HS發(fā)生的促進(jìn)作用？如何充分利用壓力等外界因素有效預(yù)防HS發(fā)生？如何更好地利用microRNA等的調(diào)控作用？如何將這些影響因素更全面綜合地應(yīng)用于HS的預(yù)防和治療中，將有待進(jìn)一步探索，而從多個(gè)方面進(jìn)行協(xié)同治療無疑是增強(qiáng)療效的最佳策略。

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[收稿日期]2018-11-26

本文引用格式：黎榮珍，劉毅.增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響因素研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（6）：164-167.