• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    科研項(xiàng)目轉(zhuǎn)化為藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的教學(xué)探索

    2019-06-17 07:11:34崔寶東韓文勇陳永正
    衛(wèi)生職業(yè)教育 2019年12期
    關(guān)鍵詞:手性亞胺吲哚

    白 玫,崔寶東,韓文勇,陳永正

    (遵義醫(yī)科大學(xué),貴州 遵義 563000)

    藥物化學(xué)是一門以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的學(xué)科,而藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)作為藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的一門基本課程,對(duì)學(xué)生掌握相關(guān)實(shí)驗(yàn)技巧以及理解本專業(yè)知識(shí)都起到了重要的作用,它不僅要求學(xué)生能熟練掌握藥物合成中涉及的基本原理操作技能,也要求學(xué)生能將理論結(jié)合實(shí)踐,通過查閱文獻(xiàn)、設(shè)計(jì)反應(yīng)路線、監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度,最終合成目標(biāo)產(chǎn)物,并能對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品進(jìn)行理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)分析檢測(cè)。這樣不僅有利于學(xué)生動(dòng)手能力的培養(yǎng),也有利于他們科研能力和創(chuàng)新意識(shí)的培養(yǎng)[1]。當(dāng)前實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容面臨的突出問題是:(1)由于沿用傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)教材,內(nèi)容相對(duì)陳舊,缺乏科研前沿內(nèi)容,難以滿足行業(yè)發(fā)展的需要。(2)實(shí)驗(yàn)操作過程單層次、單側(cè)面,實(shí)驗(yàn)技術(shù)和知識(shí)點(diǎn)之間常常脫節(jié),不能較好地激發(fā)學(xué)生的求知欲。所以,可以將科研項(xiàng)目的最新成果滲透到實(shí)驗(yàn)課程內(nèi)容中,增加綜合設(shè)計(jì)性、研究性和創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)題目的比例,探索教學(xué)與科研的結(jié)合,將科學(xué)研究工作的思想、方法、技術(shù)等注入實(shí)驗(yàn)教學(xué),調(diào)整優(yōu)化實(shí)驗(yàn)教學(xué)方案和模式,促進(jìn)實(shí)驗(yàn)教學(xué)整體質(zhì)量提升[2]。

    手性藥物(chiral drug)是藥物化學(xué)的一個(gè)很重要的概念,它是藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后,得到的一對(duì)互為實(shí)物與鏡像的對(duì)映異構(gòu)體。含手性因素的化學(xué)藥物的對(duì)映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著差異。當(dāng)前手性藥物的研究已成為國(guó)際新藥研究的主要方向之一,而我們常規(guī)的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)很少涉及含手性因素的化學(xué)藥物的合成(即不對(duì)稱合成)相關(guān)內(nèi)容,我們希望將此內(nèi)容整合到藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中,加強(qiáng)對(duì)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的研究和改革,使學(xué)生實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛸N近科研前沿、吸收最新科研成果,有利于培養(yǎng)學(xué)生的實(shí)踐能力和創(chuàng)新意識(shí)。

    不對(duì)稱合成是反應(yīng)過程中因受分子內(nèi)或分子外的手性因素的影響,試劑向反應(yīng)物某對(duì)稱結(jié)構(gòu)的兩側(cè)進(jìn)攻,進(jìn)而在形成化學(xué)鍵時(shí)表現(xiàn)出不均等,結(jié)果得到不等量的立體異構(gòu)體的混合物,具有旋光活性。不對(duì)稱合成雖然一直是科研前沿,但是理論課教材介紹不夠詳盡,也比較抽象,所以這個(gè)實(shí)驗(yàn)必須課前進(jìn)行充分預(yù)習(xí),為使學(xué)生在實(shí)驗(yàn)前更好地預(yù)習(xí),我們將本實(shí)驗(yàn)要研究的手性問題、實(shí)驗(yàn)需要的資料、預(yù)習(xí)要求等放到實(shí)驗(yàn)中心的網(wǎng)頁(yè)上,要求學(xué)生實(shí)驗(yàn)前根據(jù)研究的手性問題和預(yù)習(xí)要求查閱相關(guān)的文獻(xiàn),回答預(yù)習(xí)題,寫出預(yù)習(xí)報(bào)告、文獻(xiàn)綜述和實(shí)驗(yàn)方案等。讓學(xué)生充分了解這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展,并鼓勵(lì)學(xué)生根據(jù)所學(xué)理論知識(shí)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案,比較不同實(shí)驗(yàn)方法的優(yōu)劣點(diǎn)。與教師討論確定實(shí)驗(yàn)方案后,再進(jìn)行實(shí)驗(yàn),這些主要安排在課外完成,同時(shí),這種安排也鍛煉了學(xué)生的自學(xué)、理解、總結(jié)和應(yīng)用能力。

    本文結(jié)合多年來從事藥物化學(xué)教學(xué)實(shí)踐以及接觸的前沿?zé)狳c(diǎn)領(lǐng)域,選取了作者自身科研項(xiàng)目中的部分科研成果——不對(duì)稱合成C3位含有氮原子的3,3'-二取代氧化吲哚結(jié)構(gòu)單元的化合物,將其開發(fā)為研究性、綜合性化學(xué)實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)完成以后,學(xué)生之間通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相互比較以及與本科研項(xiàng)目已經(jīng)發(fā)表的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,就可以了解到反應(yīng)對(duì)產(chǎn)物的影響。

    1 實(shí)驗(yàn)原理

    本文采用市售易得的金雞納生物堿(奎寧)作為有機(jī)小分子催化劑,對(duì)3-NCS氧化吲哚和亞胺類化合物進(jìn)行不對(duì)稱串聯(lián)Mannich/cyclization反應(yīng),一步獲得C3位含有氮原子的3,3'-二取代氧化吲哚結(jié)構(gòu),這為以后的生物活性篩選提供豐富的化合物來源。本反應(yīng)以3-NCS氧化吲哚和N-對(duì)甲苯磺?;﹣啺窞槟0宓孜?,經(jīng)過條件篩選,已證明的最優(yōu)條件為:1 mol%奎寧作為催化劑,甲苯作為溶劑,反應(yīng)溫度為0℃,50 mg 4?分子篩為添加劑,在10分鐘內(nèi)即可反應(yīng)完全。

    為了使學(xué)生理解不對(duì)稱合成中的溶劑、時(shí)間、溫度等反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性、非對(duì)映選擇性和產(chǎn)率的影響,我們將學(xué)生分成若干組,在反應(yīng)的過程中分組考察催化劑量的改變、溶劑的改變、反應(yīng)時(shí)間的改變、溫度的改變對(duì)產(chǎn)物的影響,進(jìn)而掌握不對(duì)稱合成中最優(yōu)條件的篩選方法。

    本反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理如下:奎寧催化劑的三級(jí)胺使3-NCS氧化吲哚發(fā)生烯醇互變,從而使氧化吲哚C3位作為給體得到活化。另外,奎寧催化劑的C9-OH部分通過氫鍵活化亞胺,從而使3-NCS氧化吲哚作為給體在催化劑特定的手性環(huán)境下從Si面進(jìn)攻亞胺發(fā)生Mannich加成反應(yīng),接下來亞胺的另一端再進(jìn)攻氧化吲哚C3位的NCS發(fā)生Cyclization反應(yīng),得到了(C7S,C9S)構(gòu)型的C3位含氮雜原子的螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物。見圖 1、表 1。

    圖1實(shí)驗(yàn)原理圖

    表1 不對(duì)稱串聯(lián)Mannich/cyclization反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和教學(xué)安排

    反應(yīng)過程中,采用薄層色譜法對(duì)反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行監(jiān)測(cè);反應(yīng)結(jié)束后,需經(jīng)過柱層析分離純化產(chǎn)物、表征產(chǎn)物;在實(shí)驗(yàn)完成后,要求學(xué)生處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),并以小組為單位在課堂上做實(shí)驗(yàn)匯報(bào),從實(shí)驗(yàn)背景、實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)思路、實(shí)驗(yàn)結(jié)果及討論、實(shí)驗(yàn)改進(jìn)思路等幾個(gè)方面進(jìn)行陳述,其中必然涉及課堂上沒有講過的知識(shí)點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)方法,這就促使學(xué)生去思考和分析,初步了解不對(duì)稱合成中最優(yōu)條件的篩選過程,使學(xué)生在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上能夠?qū)W會(huì)綜合運(yùn)用所學(xué)知識(shí)去分析和解決復(fù)雜問題,創(chuàng)新意識(shí)和科研能力得到系統(tǒng)訓(xùn)練。這一系列過程的掌握使得學(xué)生順利過渡到隨后的科研學(xué)術(shù)訓(xùn)練和畢業(yè)設(shè)計(jì)培養(yǎng)環(huán)節(jié)中。

    2 試劑及儀器

    1H-NMR和13C-NMR用Brucker-300型核磁共振儀測(cè)定;質(zhì)譜用P-SIMS-Gly(Bruker Daltonics.Inc)傅立葉變換離子回旋共振 (FT-ICRMS)高分辨質(zhì)譜儀和VG-7070E型質(zhì)譜儀測(cè)定;熔點(diǎn)用Büchi B-545測(cè)定。

    四氫呋喃、甲苯、乙醚以及1,2-二氯乙烷用金屬鈉和二苯甲酮處理后蒸出。二氯甲烷、氯仿、乙腈等經(jīng)氫化鈣干燥后蒸出。其他溶劑除特別說明外均為國(guó)產(chǎn)市售分析純?cè)噭?。柱層析硅膠(200-300目)為青島海洋化工廠生產(chǎn),薄層層析硅膠板為煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司產(chǎn)品。

    3 操作步驟

    將 4?MS(50 mg),亞胺(1.1 equiv.),奎寧(1 mol%)加于新蒸的甲苯中攪拌兩分鐘,隨即加入3-NCS氧化吲哚(1.0 equiv)繼續(xù)反應(yīng)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后,柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 =4∶1~2∶1)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

    4 產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)

    白色固體,收率 95%;78∶22 dr,94%ee;[α]D20=+5.1(c1.15,CH2Cl2);mp 183.5-184.2 ℃ ;the ee was determined by HPLC analysis(Chiralpak OD-H,EtOH/hexane=30/70,flow rate 1.0 mL/min,λ =254 nm,major diastereomer:tminor=9.5 min,tmajor=13.4 min);1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(major)2.42(s,3H),3.18(s,3H),5.85 (s,1H),6.00(s,1H),6.59(t,J=7.5 Hz,1H),6.89-7.01(m,1H),7.11-7.52(m,8H),7.91(d,J=8.1 Hz,2H),9.92 (s,1H);13C NMR (75 MHz,DMSO-d6)δ(major)21.2,26.6,67.5,69.8,109.0,121.9,123.3,125.6,127.8,128.4,128.9,129.0,129.3,130.4,135.6,136.5,144.3,144.6,174.2,180.0;HRMS (ESI):Calculated for C24H21N3NaO3S2[M+Na]+:486.0917,found:486.0908.

    5 結(jié)語

    目前就我們學(xué)校來說,學(xué)生在藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課上只做最基本的“往反應(yīng)瓶中加入試劑,得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果,把實(shí)驗(yàn)結(jié)果寫成模式化的實(shí)驗(yàn)報(bào)告”。這導(dǎo)致學(xué)生缺乏探索精神,只重視結(jié)果,忽視了最重要的過程。所以,科研成果引入教學(xué)直接向?qū)W生展示身邊的科學(xué)知識(shí),并且建立前沿科學(xué)轉(zhuǎn)化為實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容更新的長(zhǎng)效機(jī)制,有助于學(xué)生在實(shí)驗(yàn)的過程加深其對(duì)化學(xué)基礎(chǔ)理論的理解和運(yùn)用,強(qiáng)化基礎(chǔ)理論與實(shí)踐的結(jié)合。

    猜你喜歡
    手性亞胺吲哚
    手性磷酰胺類化合物不對(duì)稱催化合成α-芳基丙醇類化合物
    分子催化(2022年1期)2022-11-02 07:10:30
    吲哚美辛腸溶Eudragit L 100-55聚合物納米粒的制備
    HPV16E6與吲哚胺2,3-二氧化酶在宮頸病變組織中的表達(dá)
    氧代吲哚啉在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用
    山東化工(2019年11期)2019-06-26 03:26:44
    吲哚胺2,3-雙加氧酶在結(jié)核病診斷和治療中的作用
    利奈唑胺原料藥中R型異構(gòu)體的手性HPLC分析
    脂肪酶Novozyme435手性拆分(R,S)-扁桃酸
    環(huán)氧樹脂/有機(jī)硅改性雙馬來酞亞胺的性能研究
    亞胺培南西司他丁鈉在危重癥感染降階梯治療中的效果觀察
    純手性的三聯(lián)吡啶氨基酸—汞(II)配合物的合成與表征
    曲麻莱县| 塘沽区| 武鸣县| 徐闻县| 寿光市| 白沙| 克拉玛依市| 青阳县| 方正县| 巴楚县| 达尔| 临夏县| 楚雄市| 河北省| 甘德县| 浦东新区| 玉门市| 麻栗坡县| 台中县| 张家川| 武乡县| 司法| 鲁甸县| 绥化市| 油尖旺区| 南部县| 河曲县| 酉阳| 临汾市| 蒲城县| 绩溪县| 黄冈市| 日喀则市| 内乡县| 房山区| 平泉县| 株洲市| 同江市| 天全县| 罗甸县| 兴城市|