148例口服華法林患者PT-INR異常增高的原因分析

丘雪峰 曾小花 胡漢斌

廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 (廣州 510800)

目前華法林是臨床最常用的口服抗凝藥物之一，廣泛用于慢性房顫、人工心臟瓣膜置換術(shù)后、靜脈血栓和肺動脈栓塞的抗凝治療[1]。有研究文獻報道中國人口服華法林的臨床INR值在2.0～3.0為合適[2]，但檢驗科在檢測過程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)INR高值標(biāo)本，為查找原因，我們對PT檢測的分析前、中以及從臨床的角度進行調(diào)查，收集并分析了做過心瓣膜置換術(shù)后，因服用華法林而導(dǎo)致凝血指標(biāo)(INR>4.5)異常增高的148例患者病例資料，將導(dǎo)致凝血指標(biāo)(INR>4.5)異常增高的相關(guān)原因進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次調(diào)查的對象為做過心瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝，復(fù)查時國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR>4.5)異常增高的患者，共計148例，其中男98例，女50例，年齡在45～83歲之間。

1.2 方法

1.2.1 患者信息收集 ：當(dāng)檢測到INR>4.5的標(biāo)本時,通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)查找該患者的信息，對病歷上獲取的信息不全的聯(lián)系其主診醫(yī)生或用電話跟病人聯(lián)系，全面了解病人抽血前的用藥、飲食等有可能影響INR的情況。

1.2.2 跟蹤患者的復(fù)查結(jié)果：跟蹤病人在消除導(dǎo)致其INR異常升高的因素后1周內(nèi)的復(fù)查結(jié)果，以驗證INR異常增高的原因。

1.2.3 對結(jié)果進行回顧性分析：對所調(diào)查的結(jié)果分類綜合，總結(jié)影響口服華法林患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值異常增高(INR>4.5)的有關(guān)因素。

2 結(jié) 果

在本次的調(diào)查結(jié)果分析中，導(dǎo)致口服華法林患者INR異常增高的原因主要是藥量過多，占全部調(diào)查的47.29%，其中服用藥量過多中遵醫(yī)囑服用華法林仍然出現(xiàn)INR異常增高的比例最高為39.18%，遺忘重復(fù)服藥及不理解醫(yī)囑服用導(dǎo)致INR異常增高的占一定的比例。(見表1)

表1 70例心瓣膜置換術(shù)后因服用藥量過多導(dǎo)致患者INR異常增高的各種原因比例

本次148例心瓣膜置換術(shù)患者的調(diào)查分析結(jié)果中，導(dǎo)致口服華法林患者INR異常增高的還有一個主要原因是同時服用其他藥物的影響，影響的藥物主要包括各種西藥及中草藥分別占33.11%和10.14%，其中西藥包括競爭蛋白結(jié)合部位類、肝藥酶抑制類、抑制血小板功能類等各種西藥；中草藥包括丹參、紅花、銀杏葉、枸杞等各種中藥。(見表2)

在本次的調(diào)查分析中還發(fā)現(xiàn)有除服用藥物外的其他影響因素，分別是飲食及物理治療引起INR異常增高。(見表3)

表2 64例心瓣膜置換術(shù)后受藥物影響導(dǎo)致患者INR異常增高的各類藥物比例

表3 14例除服用藥物外的其他影響因素所占比例

3 討 論

華法林是一種雙香豆素衍生物，有兩種不同活性的消旋異構(gòu)體S和R型異構(gòu)體，其藥理作用機制主要通過抑制維生素K及其環(huán)氧化物(2,3-環(huán)氧化物)的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用。根據(jù)文獻資料表明[3- 4], 人類對華法林的藥物代謝也主要針對片劑中的主要有效成分S-華法林，對S-華法林代謝影響最大的是CYP2C9及VKORCI基因多態(tài)性，同時有研究表明服用華法林的劑量受基因多態(tài)性的影響[5-7]，本次調(diào)查的結(jié)果中出院后完全按醫(yī)囑服用一個星期后INR異常升高的患者占了全部INR異常升高的39.18%,這主要是由于中國人對華法林藥物代謝差異引起的。同時由于患者在院期間每天都會輸液，可以降低華法林的血藥濃度，促進其代謝，因此部分患者在出院后與在院期間的服用藥量未做相應(yīng)的調(diào)整，可以導(dǎo)致患者的用藥量過多，致使凝血指標(biāo)INR異常升高。此次調(diào)查可以提醒醫(yī)生或患者在出院后一周內(nèi)比較容易出現(xiàn)INR高值的情況,所以要密切留意皮膚及口腔等體征是否有出血的情況,定期回來復(fù)查，以免發(fā)生不必要的出血事件。

在148例心瓣膜置換術(shù)患者的調(diào)查分析結(jié)果中，導(dǎo)致口服華法林患者INR異常增高的還有一個主要原因是同時服用其他藥物的影響，影響的藥物主要為各種西藥及中草藥，分別占33.11%和10.14%。這是由于華法林在體內(nèi)的代謝主要是通過肝臟細胞色素P4502C9(CYP2C9)酶系，因此能夠抑制CYP2C9活性的藥物如胺碘酮是R和S-華法林異構(gòu)體代謝清除的強抑制劑[8-9]，磺吡酮、甲硝唑等主要抑制S華法林異構(gòu)體代謝，這些藥物均可以明顯增強華法林的抗凝作用；同時華法林在血液循環(huán)中與血漿蛋白結(jié)合，在肝臟中通過兩種不同異構(gòu)體代謝，因此與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物可與華法林競爭結(jié)合血漿蛋白部位，如甲芬那酸、水合氯醛、氯貝丁酯、羅非昔布、丙磺舒、磺胺類藥物等均屬血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，與華法林同時使用會競爭結(jié)合血漿蛋白，使具有生物活性的游離華法林增加，抗凝作用增強。同時有研究表明[10-13]，很多中藥如銀杏葉、枸杞等中草藥含香豆素成分,或具有纖溶酶凝血活性或抗凝活性，但它們的活性強弱不一,有的溫和,有的中等或很嚴重，同時有研究表明丹參、紅花可通過抑制血小板聚集，增加凝血因子Ⅲ和纖維蛋白溶解的活性，并可降低華法林的清除率，使華法林的抗凝作用增強。從華法林的藥物代謝動力學(xué)及藥理作用機制分析，與本次調(diào)查受藥物影響導(dǎo)致INR異常升高的原因相符，因此提醒服用華法林的同時在服用其他藥物的患者需加強凝血功能監(jiān)測。

在本次的調(diào)查分析中還發(fā)現(xiàn)有除服用藥物外的其他影響因素，分別是飲食及物理治療引起INR異常增高。在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)多例患者在服用華法林的同時，多餐食用芹菜和大蒜，后出現(xiàn)心悶、心慌，來院查凝血指標(biāo)時INR異常增高，對癥治療后禁食含有大量維生素K、水楊酸鹽、香豆素等抗血小板活性物質(zhì)的食物，一個星期后復(fù)查INR正常，這主要是由于芹菜、菠蘿、丁香、洋蔥和郁金香等天然食物含有維生素K、水楊酸鹽、香豆素等抗血小板活性物質(zhì)，并可抑制肝臟細胞色素P4502C9酶活性，減少華法林的代謝，與華法林合用可使其抗凝作用增強[14-15]。在調(diào)查中有部分患者反映曾到中醫(yī)診所刮痧、拔罐，醫(yī)生分析后認為這可能是由于通過直接刮拭，其作用力破壞了大量毛細血管網(wǎng)，消耗了大量的凝血因子，從而導(dǎo)致了凝血功能的障礙，這一原因有待進一步調(diào)查研究分析,但是此次調(diào)查可以提醒患者，中醫(yī)刮痧、拔罐可能使凝血指標(biāo)INR異常增高。

本次調(diào)查因不理解醫(yī)囑和重復(fù)服用導(dǎo)致藥量過多的占8.1%，這主要表現(xiàn)在老年人，因其理解和記憶力不好，這要求醫(yī)生要開醫(yī)囑時務(wù)必要跟患者解釋清楚，因重復(fù)服用導(dǎo)致升高的9例患者全部為老年人,這就提醒家人必須多關(guān)心老年人的服藥情況，以免造成多服、誤服。

通過本次調(diào)查和對調(diào)查結(jié)果的分析認為，導(dǎo)致口服華法林患者INR異常增高最主要的原因是用藥量過多以及受其他藥物的相互影響，同時受飲食及物理治療的影響。