不同劑量氫嗎啡酮復(fù)合舒芬太尼用于小兒術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果比較

張 文，陳 莉，劉俊霞，劉 磊

(安徽省兒童醫(yī)院麻醉科，合肥 230051)

小兒發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位主要是髖臼、股骨近端和關(guān)節(jié)囊等均存在結(jié)構(gòu)性畸形而導(dǎo)致關(guān)節(jié)的不穩(wěn)定，直至發(fā)展為髖關(guān)節(jié)的脫位[1]。臨床一般應(yīng)用發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位矯正術(shù)進(jìn)行治療，手術(shù)治療復(fù)雜，創(chuàng)傷較大，易導(dǎo)致術(shù)后難以忍受的劇烈疼痛。兒童術(shù)后疼痛是一個(gè)廣泛存在并被低估的問題，術(shù)后鎮(zhèn)痛不足廣泛存在，圍術(shù)期的恐懼、焦慮也會(huì)進(jìn)一步放大術(shù)后疼痛，未經(jīng)充分治療的嚴(yán)重疼痛對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育具有顯著的長(zhǎng)期影響[2]。氫嗎啡酮為半合成嗎啡類衍生物，通過激動(dòng)內(nèi)源性μ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，在國外廣泛應(yīng)用于小兒術(shù)后中、重度急性疼痛以及腫瘤患兒爆發(fā)性疼痛的治療[3]。國內(nèi)關(guān)于氫嗎啡酮用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究較少。已有文獻(xiàn)研究了不同劑量氫嗎啡酮在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的臨床效應(yīng)[4]。目前尚缺乏氫嗎啡酮與舒芬太尼聯(lián)合用藥的量效方面的研究。本研究擬觀察不同劑量氫嗎啡酮復(fù)合舒芬太尼用于小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的臨床效果，為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年3—11月安徽省兒童醫(yī)院收治的擬全身麻醉下行發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位矯正術(shù)患兒60例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡2歲至5歲10個(gè)月，體重9.5～24.0 kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒均符合發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且均進(jìn)行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒合并其他系統(tǒng)性疾病、藥物過敏史及阿片類藥物使用史。上述患兒依據(jù)處理方法不同分為H1、H2、S組，每組20例，3組患兒性別構(gòu)成、年齡、體重比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)安徽省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書。

1.2麻醉方法 患兒術(shù)前常規(guī)禁食6～8 h、禁飲2～ 3 h。 于病房開放外周靜脈通路。 入室后靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg，常規(guī)監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓、心率、心電圖、血氧飽和度。全身麻醉誘導(dǎo)依次靜脈注射丙泊酚2～3 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.4μg/kg、順式阿曲庫銨0.1 mg/kg、地塞米松0.02 mg/kg(最大劑量10 mg)，插入氣管導(dǎo)管或置入可彎曲喉罩。采用壓力控制通氣模式機(jī)械通氣，吸氣壓力10～15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼吸頻率15～22次/min，吸呼比1∶1.5～2，維持呼吸末二氧化碳分壓35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，新鮮氣流量2 L/min。術(shù)中持續(xù)吸入七氟烷2%～3%、靜脈泵入瑞芬太尼0.25～0.5 μg/(kg·min)，丙泊酚3～5 mg/(kg·h)，右美托咪啶0.25～0.5 μg/(kg·h)進(jìn)行麻醉維持，術(shù)中維持無創(chuàng)血壓、心率波動(dòng)范圍±20%。3組患兒均于手術(shù)結(jié)束前15 min靜脈推注舒芬太尼0.1 μg/kg，連接靜脈鎮(zhèn)痛泵行自控靜脈鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛。術(shù)畢停止吸入七氟烷和輸注瑞芬太尼，待患兒意識(shí)清醒、生命體征平穩(wěn)、肌張力充分恢復(fù)后拔出氣管導(dǎo)管或喉罩，入麻醉恢復(fù)室觀察至少30 min，待改良Aldrete蘇醒評(píng)分≥9分離開麻醉恢復(fù)室，送返病房。鎮(zhèn)痛泵配方：H1組為鹽酸氫嗎啡酮(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：1171003，1180102)2 μg/(kg·h)+舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：1180209，1171202)0.02 μg/(kg·h)，H2組為鹽酸氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg/(kg·h)，S組為舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)。3組中均加入鹽酸托烷司瓊0.1 mg/kg并用0.9% NaCl注射液稀釋至100 mL，設(shè)定背景輸注速率為2 mL/h，單次追加劑量為0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min(背景劑量加單次追加劑量不大于4 mL/h)，持續(xù)輸注48 h。

表1 3組發(fā)行育性髖關(guān)節(jié)脫位矯正術(shù)患兒一般資料比較

H1組:氫嗎啡酮2 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg/(kg·h)；H2組：氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼 0.02 μg/(kg·h)；S組：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)；a為χ2值，b為F值

1.3觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后1 h(T1)、3 h(T2)、6 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)分別記錄平均動(dòng)脈壓、心率及按壓次數(shù)，觀察患兒皮膚瘙癢、惡心嘔吐、呼吸抑制(呼吸頻率<12次/min，血氧飽和度<0.90)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用FLACC[Face(面部表情)，Legs(肢體動(dòng)作)，Activity(行為)，Cry(哭鬧)，Consolability(可安慰性)]評(píng)分評(píng)估疼痛程度：每一項(xiàng)分為0，1，2分，總分最低0分，最高10分，≥4分為中重度疼痛[6]。采用Ramsay評(píng)分評(píng)估鎮(zhèn)靜深度：1分不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)可喚醒；5分為入睡、對(duì)呼喚反應(yīng)遲鈍；6分為深睡狀態(tài)、難以喚醒。2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5～6分為鎮(zhèn)靜過度[7]。

2 結(jié) 果

2.13組患兒手術(shù)時(shí)間比較 H1組、H2組、S組手術(shù)時(shí)間分別為(110.2±10.9) min、(115.2±13.6) min、(119.2±15.3) min,各組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.630，P=0.202)。

2.23組患兒術(shù)后各時(shí)點(diǎn)間平均動(dòng)脈壓和心率比較 各組T1、T2、T3、T4、T5、T6平均動(dòng)脈壓和心率均呈上升趨勢(shì)，與H1組比較，S組和H2組在T1、T2、T3、T4時(shí)平均動(dòng)脈壓和心率更穩(wěn)定，3組平均動(dòng)脈壓和心率的組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.33組患兒術(shù)后各時(shí)點(diǎn)間鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果比較 各組T1、T2、T3、T4、T5、T6的FLACC評(píng)分呈下降趨勢(shì)，與H1組比較，S組和H2組在T1、T2、T3、T4時(shí)FLACC評(píng)分顯著降低(P<0.05)；各組T1、T2、T3、T4、T5、T6的Ramsay評(píng)分呈上升趨勢(shì)，與H2組相比，S組、H1組T1、T2、T3時(shí)Ramsay評(píng)分顯著降低(P<0.05)。3組FLACC評(píng)分和Ramsay評(píng)分的組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

(mmHg)T1T2T3T4T5T6H12071.4±4.672.1±4.472.5±4.172.6±4.272.8±4.173.1±4.2H22066.1±4.267.6±4.168.9±4.370.5±4.871.6±4.572.5±4.3S 2068.5±4.568.9±4.369.3±4.270.9±4.571.5±4.372.1±4.4 F=24.857 P<0.001 F=19.638 P<0.001 ·F=45.638 P<0.001 (/min)T1T2T3T4T5T6H12095.1±4.796.3±4.197.5±4.398.1±4.598.0±4.999.1±4.9H22080.0±4.184.5±4.389.2±4.994.2±4.197.1±4.6100.3±4.1S 2083.2±4.586.1±4.689.7±4.293.5±4.596.3±4.599.0±4.8 F=29.876 P<0.001 F=31.572 P<0.001 ·F=58.655 P<0.001

T1：術(shù)后1 h；T2：術(shù)后3 h；T3：術(shù)后6 h；T4：術(shù)后12 h；T5：術(shù)后24 h；T6：術(shù)后48 h；H1組:氫嗎啡酮2 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg/(kg·h)；H2組：氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼 0.02 μg/(kg·h)；S組：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)；1 mmHg=0.133 kPa

表3 3組行育性髖關(guān)節(jié)脫位矯正術(shù)患兒術(shù)后各時(shí)點(diǎn)間鎮(zhèn)痛評(píng)分、鎮(zhèn)靜評(píng)分比較 (分，

T1：術(shù)后1 h；T2：術(shù)后3 h；T3：術(shù)后6 h；T4：術(shù)后12 h；T5：術(shù)后24 h；T6：術(shù)后48 h；H1組:氫嗎啡酮2 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg/(kg·h)；H2組：氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼 0.02 μg/(kg·h)；S組：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)

2.3各組按壓次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 與S組、H1組比較，H2組48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)明顯減少(P<0.05)；3組患兒總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3組均未發(fā)生呼吸抑制、鎮(zhèn)靜過度等不良反應(yīng)。見表4。

表4 3組行發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位矯正術(shù)患兒鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率比較

H1組:氫嗎啡酮2 μg/(kg·h)+舒芬太尼0.02 μg·(kg·h)；H2組：氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼 0.02 μg/(kg·h)；S組：舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)；a與H1組比較，P<0.05；b與H2組比較，P<0.05

3 討 論

小兒發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位對(duì)小兒健康、生長(zhǎng)發(fā)育影響較大，是導(dǎo)致小兒肢體殘疾的疾病之一。女性多于男性，大多需要手術(shù)治療。目前認(rèn)為發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位手術(shù)切口大，對(duì)患兒的創(chuàng)傷大，截骨時(shí)患兒出血多，術(shù)后疼痛劇烈，故發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位術(shù)后需要鎮(zhèn)痛，且鎮(zhèn)痛要求較高，若鎮(zhèn)痛不足會(huì)影響患兒的情感、成長(zhǎng)發(fā)育及手術(shù)切口愈合。患兒可能因術(shù)中氣管插管、手術(shù)切口及手術(shù)本身相關(guān)的操作等產(chǎn)生疼痛的刺激以及“應(yīng)激反應(yīng)”而導(dǎo)致血壓、呼吸、脈搏等生命體征產(chǎn)生異常波動(dòng)[8-9]。良好的鎮(zhèn)痛有利于患兒生命體的平穩(wěn)，為此應(yīng)積極探索更適合的小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛方法。

阿片類藥物舒芬太尼是高選擇性μ受體激動(dòng)劑，易穿過血腦屏障，起效迅速，2017年小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛專家共識(shí)[10]指出舒芬太尼指導(dǎo)負(fù)荷劑量為0.05～0.1 μg/kg，背景劑量為0.03～0.04 μg/(kg·h)，其自控靜脈鎮(zhèn)痛泵在國內(nèi)應(yīng)用廣泛，鎮(zhèn)痛效果得到一致認(rèn)可，但在臨床應(yīng)用中存在鎮(zhèn)痛不全或惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。鹽酸氫嗎啡酮為半合成嗎啡類衍生物，鎮(zhèn)痛效價(jià)為嗎啡的5～10倍，與嗎啡相比起效更快，5 min起效，15～20 min達(dá)峰濃度，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。Felden等[11]研究結(jié)果顯示，氫嗎啡酮較嗎啡的臨床鎮(zhèn)痛效果更佳，兩者的惡心、嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率相似，表明氫嗎啡酮較嗎啡具有臨床優(yōu)勢(shì)。國外研究顯示，氫嗎啡酮用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛的劑量為2～5 μg/(kg·h)[12]。李涓等[13]研究表明對(duì)骨科全身麻醉術(shù)后患者應(yīng)用氫嗎啡酮聯(lián)合舒芬太尼行超前鎮(zhèn)痛可獲得滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果,且可減少舒芬太尼用量。Chang等[14]研究顯示治療同等程度的疼痛，舒芬太尼與氫嗎啡酮聯(lián)合用藥比舒芬太尼單獨(dú)用藥時(shí)劑量可減少一半。由此可見，兩種藥物合用可發(fā)揮協(xié)同作用、增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)，因此氫嗎啡酮聯(lián)合舒芬太尼用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛給藥劑量需嚴(yán)格把控。

為預(yù)防瑞芬太尼痛覺過敏以及蘇醒期躁動(dòng)，本研究在術(shù)畢前15 min時(shí)給予單次靜脈注射舒芬太尼。本研究結(jié)果顯示，H2組舒芬太尼為S組的半量，結(jié)果顯示兩組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。H2組術(shù)后1 、3 、6 h的Ramsay評(píng)分高于S、H1組，表明術(shù)后早期合理的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療更利于患兒術(shù)后疼痛的改善及減少其躁動(dòng)發(fā)生。隨著時(shí)間推移3組患兒的術(shù)后疼痛程度、鎮(zhèn)靜效果等均逐漸改善。本研究中H2組舒芬太尼聯(lián)用了氫嗎啡酮，有助于降低因單藥用量大而可能引起的對(duì)腎功能損害、呼吸抑制和過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。氫嗎啡酮的代謝產(chǎn)物為氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸和雙氫異嗎啡3葡糖苷酸，無活性，經(jīng)尿液排出。研究顯示，靜脈注射氫嗎啡酮可有效緩解術(shù)后患者切口的疼痛，降低拔管期對(duì)患者血壓、心率的不良影響，故降低拔管時(shí)患者躁動(dòng)反應(yīng)及其他不良反應(yīng)發(fā)生率[15-16]。說明氫嗎啡酮3 μg/(kg·h) 配伍可安全有效地用于小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，患兒鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果均優(yōu)于其他藥物及劑量，并可有效抑制應(yīng)激性刺激引起的平均動(dòng)脈壓、心率的異常升高，循環(huán)更穩(wěn)定。本研究中，3組患兒均未發(fā)生呼吸抑制、鎮(zhèn)靜過度等不良反應(yīng)，惡心嘔吐發(fā)生率均低于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的8.22%或18%[17-18]，推測(cè)可能與本研究在鎮(zhèn)痛藥液中預(yù)防性使用了鹽酸托烷司瓊止吐藥物等有關(guān)。

綜上所述，氫嗎啡酮3 μg/(kg·h)+舒芬太尼(0.02 μg/kg·h) 配伍可安全有效地用于小兒術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，不良反應(yīng)發(fā)生率低。