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      一種新型血管內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置的初步研究

      2019-06-13 07:37:58馮怡雯甘樹杰湯敬東
      關(guān)鍵詞:抗栓測(cè)壓血栓

      王 敏 馮怡雯 甘樹杰 李 燕 湯敬東

      1 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院甲乳血管外科,上海 200080 2 上海市浦東醫(yī)院血管外科,上海 201399

      隨著人口老齡化和人民生活水平的提高,動(dòng)脈硬化性閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)的發(fā)病率無論在西方國家還是在我國都呈逐年升高的狀態(tài)[1-2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,ASO的截肢率為15.3%,死亡率為3.6%[3],對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了極大的影響。目前,對(duì)重癥ASO的治療方法包括了傳統(tǒng)手術(shù)和血管腔內(nèi)治療,然而,無論是傳統(tǒng)手術(shù)還是血管腔內(nèi)治療,術(shù)后高并發(fā)癥率成為制約治療成功的主要因素。國外文獻(xiàn)報(bào)道,ASO外科治療后,血管腔內(nèi)動(dòng)脈血栓形成和動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率分別為7%和5%[4],是術(shù)后最主要的并發(fā)癥。因而,能否解決ASO術(shù)后血栓形成和動(dòng)脈栓塞將成為決定治療成敗的關(guān)鍵因素。為有效解決ASO術(shù)后血管腔內(nèi)血栓形成的問題,本課題組設(shè)計(jì)制作了一種集傳感器和載藥囊為一體的生物兼容微型裝置(國家發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?01910002432.9),后文中簡(jiǎn)稱為新型血管內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置。

      1 資料與方法

      1.1 裝置原理與設(shè)計(jì)

      新型血管內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置為一種方便植入目標(biāo)血管段,通過術(shù)中、后血流壓力的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),根據(jù)血流壓力的變化,對(duì)血栓形成實(shí)施實(shí)時(shí)預(yù)警,通過對(duì)血流壓力的檢測(cè),實(shí)現(xiàn)抗栓藥物的緩慢釋放,達(dá)到抗栓目的的一種集傳感器和載藥囊為一體的生物兼容微型裝置,目前國際上尚無文獻(xiàn)報(bào)道。

      該生物兼容微型裝置包括壓力傳感器和載藥囊,其結(jié)構(gòu)如圖1所示。該壓力傳感器被具有生物兼容性的聚對(duì)二甲苯聚合物包裹形成一個(gè)橢圓形的載藥囊,載藥囊前段上下兩側(cè)設(shè)有傳感器柔性觸桿,中部上下兩側(cè)設(shè)有管壁固定鉤,上下兩側(cè)設(shè)有肝素緩釋通道。載藥囊頭端還設(shè)有引線,尾端連接有電路引線。傳感器柔性觸桿與壓力傳感器本體相連,肝素緩釋通道與載藥囊相通。壓力傳感器為壓阻式壓力傳感器,其結(jié)構(gòu)如圖2所示。壓力傳感器外表面利用生物兼容性的聚合物進(jìn)行包裹,當(dāng)該微型裝置被放置在血管中時(shí)不影響血流;該壓力傳感器及載藥囊仿生墨西哥麗脂鯉表皮神經(jīng)觸感原理,一方面,利用載藥囊前段上下兩側(cè)設(shè)有的傳感器柔性觸桿消除了剛性觸桿在流體中造成的產(chǎn)生“渦街效應(yīng)”,從而利用壓力傳感器可準(zhǔn)確測(cè)量血管內(nèi)的微壓和微流量,同時(shí)確保傳感器不對(duì)血管內(nèi)血流產(chǎn)生影響;另一方面,設(shè)于載藥囊中部上下兩側(cè)的管壁固定鉤用于在裝置置入血管中相應(yīng)位置后,利用管壁固定鉤與血管壁固定,從而保持裝置的穩(wěn)定,確保壓力傳感器壓力監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性;最終,通過壓力傳感器在血管內(nèi)被血流的擠壓程度不同,從而通過載藥囊后段上下兩側(cè)設(shè)有的肝素緩釋通道釋放不同濃度的抗栓藥物。因而,該裝置在置入血管中的時(shí)間內(nèi),可監(jiān)測(cè)目標(biāo)血管的內(nèi)膜修復(fù)和血栓形成情況,通過局部靶向性抗凝,從而減少抗凝藥的使用。

      圖1 集傳感器和載藥囊為一體的生物兼容微型裝置示意圖

      圖2 壓阻式壓力傳感器結(jié)構(gòu)示意圖

      1.2 體外實(shí)驗(yàn)

      為評(píng)估新型血管內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置在流動(dòng)液體條件下作用效果和穩(wěn)定性,課題組進(jìn)行了模擬體外試驗(yàn)。試驗(yàn)裝置如圖3所示,包括壓力調(diào)節(jié)泵、壓力瓶、連續(xù)流量泵,加熱器、測(cè)試瓶及測(cè)試用的實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置。各個(gè)裝置間以封閉壓力管道連接,以保證輸出的壓力與壓力泵的輸出數(shù)值相一致,壓力泵的輸出數(shù)值則可手動(dòng)調(diào)節(jié)和監(jiān)測(cè)。加熱器將液體加熱至37℃,以模擬正常人體內(nèi)血液溫度。該試驗(yàn)所用液體為等滲鹽水,以模擬正常人體血液環(huán)境的滲透壓。流量泵的流量控制在4 L/min,即模擬人體內(nèi)血流的平均流量。實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置通過連接線與外部輸出設(shè)備相連,最后在計(jì)算機(jī)上連續(xù)記錄所測(cè)得的壓力。外部輸出設(shè)備包括模擬數(shù)字信號(hào)轉(zhuǎn)換電路和阻抗提取電路兩部分。其中,模擬數(shù)字信號(hào)轉(zhuǎn)換電路為了提高轉(zhuǎn)化精度,降低量化噪聲,采用采樣速率和分辨率較高的ADS4122和DAC900芯片。阻抗提取電路包括驅(qū)動(dòng)放大電路、差分檢測(cè)電路、放大濾波電路以及單端轉(zhuǎn)差分電路。驅(qū)動(dòng)放大電路用于放大DAC輸出的掃頻信號(hào),差分檢測(cè)電路用于提取傳感器信號(hào),放大濾波電路用于傳感器信號(hào)的放大和濾波處理,單端轉(zhuǎn)差分電路用于將信號(hào)轉(zhuǎn)換成易于ADC采樣的信號(hào)。

      圖3 體外測(cè)試裝置

      1.3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

      為驗(yàn)證新型血管內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置在體內(nèi)放置及測(cè)壓的可行性,課題組進(jìn)行了初步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院動(dòng)物倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均符合中國國家標(biāo)準(zhǔn)《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境及設(shè)施》(GB14925-2001)及相關(guān)規(guī)定。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施對(duì)象為一只10月齡母羊,體重47公斤,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部提供。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):SCXK(滬)2018-0037。

      實(shí)驗(yàn)對(duì)象用肌肉注射氯胺酮15 mg/kg鎮(zhèn)靜后,用異氟烷誘導(dǎo)麻醉。取側(cè)臥位。插管后,使用容量控制的呼吸器對(duì)動(dòng)物進(jìn)行機(jī)械通氣。用2%~3%異氟烷在由80%~100%氧氣補(bǔ)充室內(nèi)空氣的氣體混合物中維持麻醉。通過檢查眼瞼反射和持續(xù)監(jiān)測(cè)整個(gè)潮氣量(呼吸量和頻率適應(yīng)其保持在35~45 mmHg范圍內(nèi),1 mmHg=0.133 kPa),心電圖,動(dòng)脈血壓,心率和血氧飽和度來監(jiān)測(cè)麻醉。丁丙諾啡鹽酸鹽0.3 mg和美洛昔康0.5 mg/kg 用于鎮(zhèn)痛。通過手術(shù)將該裝置置入目標(biāo)血管后進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。并且,為對(duì)比分析該裝置的測(cè)量性能,實(shí)驗(yàn)同時(shí)通過下肢動(dòng)脈穿刺連接多通道生理記錄儀監(jiān)測(cè)下肢動(dòng)脈壓變化。

      2 結(jié)果

      2.1 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果

      體外試驗(yàn)結(jié)果如圖4所示,在測(cè)量開始的48 h,傳感器基線的出現(xiàn)顯著漂移。在開始的10 h內(nèi),漂移率達(dá)到10 U/h。因測(cè)量是在750 mmHg(單位大氣壓)下進(jìn)行的,該值對(duì)應(yīng)于0.7 mmHg/h的初始漂移。然而,在20 h后漂移迅速衰減至0.12 mmHg/h,并且在測(cè)量50 h后,傳感器的輸出保持穩(wěn)定,并與認(rèn)為設(shè)定的壓力輸出值一致,顯示了該實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置在體外試驗(yàn)中壓力測(cè)量的可信性較高。

      圖4 新型血管內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置實(shí)時(shí)血流壓力監(jiān)測(cè)

      2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

      動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,實(shí)驗(yàn)對(duì)象處于麻醉狀態(tài)下,通過計(jì)算機(jī)對(duì)該裝置檢測(cè)的實(shí)時(shí)動(dòng)脈壓波形進(jìn)行記錄,具體波形如圖5所示。由多通道生理記錄儀記錄的波形作為參考信號(hào),新型血管內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置記錄的血壓變化周期為1.42 Hz,血壓波動(dòng)范圍在42~80 mmHg,單個(gè)血壓周期的峰峰值為36 mmHg;同時(shí),多通道記錄儀測(cè)的血壓變化周期為1.44 Hz,血壓波動(dòng)范圍為48~85 mmHg,單個(gè)血壓周期的峰峰值為34 mmHg,兩者呈現(xiàn)出較好的相關(guān)性,(r=0.85,P<0.01)。

      圖5 新型血管內(nèi)實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置測(cè)得動(dòng)脈壓波形情況

      3 討論

      血管內(nèi)局部血流壓力變化是判斷血栓形成重要依據(jù)。血栓形成的原因包括血液改變、血管受損和血流淤滯,而血流速度變慢和淤滯更是血栓形成的重要機(jī)制。當(dāng)手術(shù)后血管形態(tài)等原因?qū)е卵魑蓙y造成渦流時(shí),使得血細(xì)胞在渦流內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng),將促進(jìn)血栓形成[5]。根據(jù)血栓對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響的分析及計(jì)算流體力學(xué)模擬表明,血栓會(huì)對(duì)靶向血流循環(huán)系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)造成嚴(yán)重影響,血液流經(jīng)血栓段時(shí)壓強(qiáng)降低、流速和壁面剪切力增加,血液流動(dòng)的阻力增加,血流會(huì)出現(xiàn):速度減緩、壓力梯度減小、壁面剪切力的分布更加均勻,從而會(huì)導(dǎo)致對(duì)靶向血流循環(huán)系統(tǒng)的供血能力下降,在血栓的周圍和相應(yīng)血管內(nèi)形成新血栓的可能性增加[6-8]。因而,血管內(nèi)局部血流壓力變化是判斷血栓形成重要依據(jù)。

      在第9版ACCP臨床實(shí)踐指南中血栓栓塞性疾病的抗栓治療,推薦低分子量肝素來治療和預(yù)防血栓,并建議抗凝藥物的使用總療程至少為3個(gè)月,優(yōu)于較短的治療時(shí)間[9]。同時(shí),文獻(xiàn)表明局部溶栓的療效優(yōu)于全身溶栓[9-10],目前易栓處定位藥物持續(xù)抗栓的優(yōu)越性已得到共識(shí),其優(yōu)越性是顯而易見的。

      藥物的緩釋是將藥物活性分子與高分子載體結(jié)合(或復(fù)合、包囊))后,投施到生物活性體內(nèi)通過擴(kuò)散、滲透等控制方式,藥物活性分子再以適當(dāng)?shù)臐舛群统掷m(xù)時(shí)間釋放出來,從而達(dá)到充分發(fā)揮藥物療效的目的。按其生物降解性能的不同又可分為生物降解型和非生物降解型兩類。藥物在聚合物載體中的擴(kuò)散可以通過兩個(gè)基本途徑[11]:(1)直接通過聚合物非晶區(qū);(2)通過聚合物內(nèi)部的孔隙進(jìn)行擴(kuò)散。

      基于以上原因,筆者所在團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)制作了該種方便植入目標(biāo)血管段,通過術(shù)中、后血流壓力的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),根據(jù)血流壓力的變化,對(duì)血栓形成實(shí)施實(shí)時(shí)預(yù)警,通過對(duì)血流壓力的檢測(cè),實(shí)現(xiàn)抗栓藥物的緩慢釋放,達(dá)到抗栓目的的一種集傳感器和載藥囊為一體的生物兼容微型裝置。

      近年來,基于微電子機(jī)械系統(tǒng)技術(shù)(micro-electronicmechanic-system,MEMS)的微型壓力傳感器逐漸在臨床中應(yīng)用[12-14]。壓阻式壓力傳感器體積小,可以做到橫截面不超過500 μm,使設(shè)計(jì)想法能夠獲得實(shí)現(xiàn)的可能。筆者所在團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)制作的新型實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置,其壓阻式壓力傳感器,體積小,可通過手術(shù)或介入的方法將其置入血管實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血流壓力,其前端的引線起到引導(dǎo)的作用,設(shè)于載藥囊尾端的電路引線與壓力傳感器本體相連,且直徑較細(xì),可穿在外部導(dǎo)絲內(nèi),從而在裝置置入血管中時(shí),通過將電路引線穿過導(dǎo)絲,利用導(dǎo)絲將裝置置入血管指定位置后,撤出導(dǎo)絲即可,而外部的電路引線則外接相應(yīng)的壓力顯示設(shè)備和報(bào)警器等,利用壓力顯示設(shè)備便可設(shè)定壓力傳感器對(duì)于血流壓力監(jiān)測(cè)的閾值,且同時(shí)連通報(bào)警器進(jìn)行報(bào)警,從而使得在監(jiān)測(cè)的過程中,通過壓力傳感器測(cè)得的壓力變化(在設(shè)定閾值內(nèi)),控制載藥囊釋放出不同濃度的抗栓藥物,以達(dá)到局部抗栓的目的,如壓力傳感器測(cè)得的壓力值超過某個(gè)設(shè)定的閾值,則說明裝置放置處已有血栓形成,且同時(shí)出發(fā)報(bào)警,此時(shí),臨床醫(yī)師第一時(shí)間轉(zhuǎn)為溶栓導(dǎo)管進(jìn)行對(duì)血栓的治療,并可以根據(jù)血流恢復(fù)情況,精確控制用藥量,盡可能降低溶栓藥對(duì)其它器官的損傷。

      目前,對(duì)于這種新型實(shí)時(shí)測(cè)壓抗栓裝置,筆者所在團(tuán)隊(duì)才進(jìn)行了一些初步研究,證明了其體內(nèi)體外實(shí)時(shí)測(cè)壓的可行性,對(duì)于藥物緩釋的效果及最終的臨床效果仍需大量的后期工作進(jìn)一步驗(yàn)證。

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