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    我院149例中藥注射劑不良反應(yīng)原因探析

    2019-06-13 09:40:54聶晶磊
    中國民族民間醫(yī)藥 2019年10期
    關(guān)鍵詞:溶媒注射劑注射液

    張 婷 劉 佳 聶晶磊 付 敏

    昆明市中醫(yī)醫(yī)院,云南 昆明 650051

    中藥注射劑是傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物,突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式,是中藥現(xiàn)代化的重要產(chǎn)物。與其他中藥劑型相比,注射劑具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點。隨著中藥注射劑臨床應(yīng)用增多、現(xiàn)代科技的提高,人們對藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)的認(rèn)識也有所提高,近年來相關(guān)報道也逐漸增多,中藥注射劑不良反應(yīng)事件占整個中藥不良反應(yīng)的75%左右[1],其安全性引起國內(nèi)醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。筆者通過對昆明市中醫(yī)醫(yī)院2016年1月至2017年12月收集的149例中藥注射劑不良反應(yīng)進行回顧性分析,并對其發(fā)生原因進行深入探討,為臨床安全合理用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 昆明市中醫(yī)醫(yī)院2016年1月至2017年12月使用中藥注射劑過程中發(fā)生的ADR,上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的149例ADR報告。

    1.2 ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部第81號令《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]進行。

    1.3 方法 采取回顧性調(diào)查方式,按照患者的性別、年齡、藥品品種、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、關(guān)聯(lián)性評價、ADR分級、轉(zhuǎn)歸情況及用藥合理性等進行多因素匯總,使用Excel進行統(tǒng)計分析。

    2 結(jié)果

    2.1 人群特點 在149例ADR病例報告中,男性59例,占39.60%,女性90 例,占60.40%,男女比例為1∶1.5。平均年齡為59.7歲,最小年齡11歲,最大年齡94歲。ADR不同年齡段分布詳見表1。

    2.2 不良反應(yīng)發(fā)生時間分布 在149例ADR病例報告中,42例首次用藥當(dāng)天即發(fā)生ADR,占30.49%。最快的在用藥1min后發(fā)生,最慢的在用藥20d后發(fā)生。ADR發(fā)生時間分布詳見表2。

    表1 ADR不同年齡段分布

    表2 ADR發(fā)生時間分布

    2.3 引起ADR的中藥注射劑種類 將引起ADR的藥品分類按照2010年6月國家中醫(yī)藥管理局下發(fā)的《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[3]進行分類統(tǒng)計,共涉及四大類17種中藥注射劑。其中理血劑最多,共126例,占84.56%。

    表3 ADR涉及中藥注射劑及引起不良反應(yīng)例數(shù)統(tǒng)計

    2.4 藥品名稱及ADR主要表現(xiàn) 在149例ADR病例報告中,注射用血栓通引起不良反應(yīng)最多,共46例,占30.87%。引起ADR最多的前10位藥物及臨床表現(xiàn)詳見表4。

    表4 引起ADR最多的前10位藥物及臨床表現(xiàn)

    續(xù)表

    表4 引起ADR最多的前10位藥物及臨床表現(xiàn)

    2.5 ADR涉及全身器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 在149例ADR病例報告中,損害的器官/系統(tǒng)主要以皮膚及其附件為主,共64例,占42.95%。ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)詳見表5。

    表5 ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

    2.6 新的嚴(yán)重ADR涉及藥品及臨床表現(xiàn) 我院2016~2017年共發(fā)生9例嚴(yán)重不良反應(yīng),其中8例屬于新的嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中注射用紅花黃色素發(fā)生2例新的嚴(yán)重不良反應(yīng),臨床應(yīng)用應(yīng)高度重視。新的嚴(yán)重ADR涉及藥品及臨床表現(xiàn)詳見表6。

    表6 新的嚴(yán)重ADR涉及藥品及臨床表現(xiàn)

    2.7 既往過敏史 在149例ADR病例報告中,既往有明確ADR史者58例,占38.93%;其中49例ADR藥品說明書注意事項及禁忌中明確要求慎用或禁用又有藥物過敏史(疏血通注射液4例,痰熱清注射液3例);7例ADR為既往有中藥以及中藥制劑過敏史。見表7。

    表7 過敏體質(zhì)患者慎用或禁用的中藥注射劑

    2.8 給藥途徑 在149例ADR病例報告中,靜脈滴注142例,占95.3%,發(fā)生率較高;其次為穴位注射7例,占4.70%。

    2.9 溶媒的選擇 在149例ADR病例報告中,18例使用的溶媒與說明書不符,其中10例屬于溶媒量不足,8例屬于溶媒品種選擇錯誤。見表8。

    表8 中藥注射劑溶媒錯誤使用情況

    2.10 超適應(yīng)癥用藥 在149例ADR病例報告中,有55例使用8種中藥注射劑(理血劑6個,補益劑1個,清熱劑1個)與其說明書的功能主治不吻合,患者的診斷與該藥的功能主治之間無必然聯(lián)系,屬于超適應(yīng)癥用藥。見表9。

    表9 中藥注射劑超適應(yīng)癥用藥情況

    續(xù)表9

    表9 中藥注射劑超適應(yīng)癥用藥情況

    2.11 ADR轉(zhuǎn)歸情況 治愈105例,占70%;好轉(zhuǎn)43例,占28.67%;未好轉(zhuǎn)2例,占13.33%。

    2.12 關(guān)聯(lián)性評價 采取國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心指定的六級標(biāo)準(zhǔn)[4]進行評估,結(jié)果:肯定0例,占0%,很可能5例,占3.36%,可能143例,占95.97%,可能無關(guān)1例,占0.67%。

    3 討論

    3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系 149例ADR病例報告中,ADR發(fā)生性別女性(90例,60.4%)高于男性(59例,39.60%)。60歲以上(60~94歲) 的老年人為ADR的高發(fā)人群(90例,60.4%)。其主要原因為我院就醫(yī)人群以老年人為主,老年人由于患多種疾病、合并使用多種藥物、藥物代謝能力和排泄能力減弱、腎功能減退,使藥物蓄積,易引起藥物的不良反應(yīng)。149例ADR病例報告中,16歲以下4人,最小11歲。近兩年來中藥注射劑在兒童中使用的風(fēng)險逐漸增加,國家食品藥品監(jiān)督管理局已相繼修改十多種中成藥的說明書,部分中藥注射劑明確指出兒童禁用(如:柴胡注射液、生脈注射液等)。其主要原因為兒童正處于生長發(fā)育期的特殊階段,對影響神經(jīng)、骨骼發(fā)育和內(nèi)分泌的藥物特別敏感。其次兒童由于肝、腎功能的不全,免疫功能低下,藥物代謝酶的分泌不足或缺少,藥品清除能力差,對藥物的吸收、分布、代謝和排泄與成人不同,若用藥劑量過大,或療程過長,更易產(chǎn)生蓄積中毒[5]。與成人相比,兒童應(yīng)用中藥注射劑的風(fēng)險更大。因此,對老年人、兒童使用中藥注射劑應(yīng)慎重,加強用藥前后的監(jiān)測,以減少ADR的發(fā)生。

    3.2 ADR與既往藥物過敏史的關(guān)系 149例ADR病例報告中,既往有明確ADR史者58例,占38.93%。不同的人群由于對不同環(huán)境的適應(yīng)性及體內(nèi)蛋白系的差別,對同一種中藥注射劑或致敏原的反應(yīng)不同,少數(shù)患者可能產(chǎn)生強烈的不良反應(yīng)[6]。從表7可看出,疏血通注射液、痰熱清注射液,說明書中已明確指出:“過敏體質(zhì)者禁用”。因此,在使用中藥注射劑前因仔細(xì)詢問患者過敏史,充分評估利弊,避免糾紛產(chǎn)生。

    3.3 中藥材質(zhì)量不穩(wěn)定 中藥材是中藥注射劑的制備原料,中藥注射劑的安全性與中藥材的質(zhì)量息息相關(guān)[7]。中藥材品質(zhì)受產(chǎn)地、土質(zhì)、氣候、生長年限、采收時節(jié)、栽培技術(shù)、炮制加工、儲存等因素影響,導(dǎo)致中藥材質(zhì)量不穩(wěn)定,在生產(chǎn)使用時易造成不同批次的中藥飲片有效成分含量常存在一定的差別,最終影響中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量的穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致ADR的發(fā)生[8]。

    3.4 中藥注射劑成分復(fù)雜 從表5可看出,149例ADR病例報告中涉及器官為皮膚及其附件損害的比例最高(64例,占42.95%)。根據(jù)目前中藥不良反應(yīng)研究,能直接判為過敏反應(yīng)的幾乎占半數(shù);而其他不良反應(yīng),也可能與過敏相關(guān)[9],我院的統(tǒng)計結(jié)果與該研究相符。皮膚及其附件的損害多為過敏反應(yīng),過敏反應(yīng)在免疫學(xué)中歸屬于變態(tài)反應(yīng)。中藥注射劑的安全性問題的臨床表現(xiàn)多與原有藥理作用關(guān)系甚少,多表現(xiàn)為變態(tài)(樣)反應(yīng),而誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)的直接抗原則屬于大分子物質(zhì)[10]。主要原因為中藥注射劑是從中藥飲片中提取的,而中藥飲片的功效主治為多種有效成分的共同作用,其中就包括蛋白質(zhì)、核酸、多糖、縮合鞣質(zhì)、樹脂等具有完全抗原性的大分子物質(zhì),為了盡可能保持體現(xiàn)中藥飲片的功效主治,目前中藥注射劑的成分也基本是多組分,加上制備工藝的局限性,蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)難以剔除干凈,這些大分子物質(zhì)通過注射進入血液后可刺激機體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞,繼而引發(fā)過敏反應(yīng)[11]。

    3.5 ADR與超適應(yīng)癥和超給藥途徑的關(guān)系 從表9可看出,在149例ADR病例報告中,55例使用8種中藥注射劑超適應(yīng)癥用藥,其中理血劑最多(51例,占92.73%)。近年來活血化瘀類中藥注射劑在臨床中應(yīng)用比較廣泛,目前廣泛應(yīng)用于心內(nèi)科、骨科、婦科等科室,近年來出現(xiàn)藥物濫用的趨勢,不良反應(yīng)發(fā)生率居高不下。在149例ADR病例報告中,超給藥途徑的有7例,用于穴位注射。穴位注射可增強藥物在局部的作用,使局部的不良反應(yīng)發(fā)生率增高。因此,臨床使用應(yīng)辨證用藥,嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的功能主治、用法用量等相關(guān)要求,不可擅自擴大適應(yīng)范圍、超給藥途徑使用,繼而引發(fā)不良反應(yīng)。

    3.6 ADR發(fā)生與溶媒使用的關(guān)系 149例ADR病例報告中,18例使用的溶媒與說明書不符,其中10例屬于溶媒量不足,8例屬于溶媒品種選擇錯誤。由于我院老年病人居多,部分老年病人合并有糖尿病,故臨床一般不選用葡萄糖為溶媒;或合并有心臟疾病擔(dān)心輸入液體量過多,為控制輸入液體總量而減少溶媒用量,造成溶媒的選擇和用量的錯誤。由于中藥注射劑多選用輸液作為溶媒配伍使用,一旦輸液選擇不當(dāng),就可能產(chǎn)生一系列變化,包括溶液的改變、澄明度變化、出現(xiàn)絮狀物或沉淀、顏色改變及藥效的協(xié)同和拮抗作用,進而影響藥效,甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)[12]。一般而言,中藥注射劑選用葡萄糖溶液(GS)作為溶媒較為適宜[13]。但目前也有部分中藥注射劑說明書中修改為氯化鈉注射液(NS)或葡萄糖注射液(GS)、氯化鈉注射液(NS)均可。其次,藥物濃度過高,則單位體積內(nèi)大分子物質(zhì)增多,增加血管刺激性,增加ADR發(fā)生率。建議臨床應(yīng)嚴(yán)格遵循中藥注射劑說明書中規(guī)定的溶媒選擇和用量,避免ADR的發(fā)生。

    4 防治措施

    4.1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥,加強臨床合理用藥 中藥注射劑由于受中藥材質(zhì)量、中藥成分的復(fù)雜性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及工藝問題、個人體質(zhì)、臨床合理應(yīng)用等多方面因素的影響,導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的不確定性。因此,臨床使用中藥注射劑特別是靜脈給藥的中藥注射劑時,應(yīng)嚴(yán)格遵守《中藥注射劑臨床使用基本原則》,用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史,對過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用或禁用;禁止超功能主治用藥;嚴(yán)禁與其他藥物混合配伍,謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥;不得超劑量、高濃度應(yīng)用;兒童、老年人應(yīng)按年齡或體質(zhì)情況酌情減量;嚴(yán)格控制滴速;加強用藥監(jiān)護,特別是開始30 min,發(fā)現(xiàn)異常,立即停藥,采用積極救治措施。

    4.2 加強中藥注射劑的質(zhì)量控制 目前中藥注射劑安全性檢查存在主要缺陷,有效提高安全性檢查的標(biāo)準(zhǔn),有利于從生物學(xué)角度提高中藥注射劑的質(zhì)量。提高中藥注射劑大分子物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有利于從物質(zhì)基礎(chǔ)方面提高中藥注射劑的質(zhì)量。要切實提高中藥注射劑的質(zhì)量應(yīng)提高以下幾個方面:①提高質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)(提高蛋白質(zhì)限量標(biāo)準(zhǔn)、提高鞣質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)、提高樹脂控制標(biāo)準(zhǔn)、增加多糖控制標(biāo)準(zhǔn)、增加核酸控制標(biāo)準(zhǔn)、增加大分子物質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn));②改進生產(chǎn)工藝(去除大分子物質(zhì)、去除某些小分子物質(zhì));③改進動物實驗(選用敏感動物模型、增加檢查動物數(shù)、根據(jù)目前認(rèn)識有針對性地富集中藥注射劑某些成分)[10]。

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