應(yīng)力及細(xì)胞外基質(zhì)與肌腱細(xì)胞分化的研究進(jìn)展

劉云逸

摘? 要：近年來(lái)，運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的慢性損傷一直是一個(gè)大家比較關(guān)注的熱點(diǎn)研究方向。而這其中運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的肌腱退行性改變也一直是此研究領(lǐng)域里面的一個(gè)重點(diǎn)和難點(diǎn)。一般相關(guān)研究大多是從各細(xì)胞因子、炎癥因子之間的相互作用來(lái)進(jìn)行研究，缺乏從細(xì)胞分化以及細(xì)胞外環(huán)境改變對(duì)分化影響的角度進(jìn)行的研究。因此，本文對(duì)應(yīng)力、細(xì)胞外基質(zhì)與肌腱細(xì)胞分化之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的研究者有所啟發(fā)。

關(guān)鍵詞：運(yùn)動(dòng)損傷? 分化? 細(xì)胞外基質(zhì)? 機(jī)理研究

中圖分類(lèi)號(hào)：G804? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號(hào)：2095-2813（2019）02（a）-0028-03

隨著生活水平的日益提高，人們對(duì)于自身的健康也越來(lái)越重視，而通過(guò)運(yùn)動(dòng)來(lái)獲取健康是一個(gè)越來(lái)越受歡迎的選擇。但是，不合理的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的損傷也成為了大家普遍面臨的困擾，這其中過(guò)度使用性肌腱?。╫veruse-induced）是發(fā)生的最多的運(yùn)動(dòng)損傷之一，尤其是跟腱、髕腱和肩袖肌腱是最容易發(fā)病的三個(gè)部位[1-2]因此，對(duì)于過(guò)度使用性肌腱病的研究也是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)之一。通過(guò)相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家的不懈努力，我們對(duì)于過(guò)度使用性肌腱病的了解也越來(lái)越深。對(duì)于過(guò)度使用性肌腱病，它的一個(gè)比較典型的變化就是其細(xì)胞外基質(zhì)的變化，而細(xì)胞外基質(zhì)的變化會(huì)導(dǎo)致肌腱的質(zhì)量下降，進(jìn)一步的會(huì)慢慢產(chǎn)生慢性疼痛，從而最終會(huì)產(chǎn)生臨床診斷意義下的腱病，影響患者的生活質(zhì)量[3-5]而運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的應(yīng)力變化是這一系列細(xì)胞外基質(zhì)改變的關(guān)鍵物理因素，也因此當(dāng)前的腱病研究也多著力于應(yīng)力、細(xì)胞外基質(zhì)及相關(guān)細(xì)胞因子之間變化的關(guān)系[6]。但是，我們不應(yīng)該僅僅看到細(xì)胞外基質(zhì)及相關(guān)細(xì)胞因子的變化，我們還應(yīng)該關(guān)注分泌這些因子的本體——細(xì)胞的變化。應(yīng)力會(huì)改變細(xì)胞外環(huán)境，而細(xì)胞外環(huán)境也會(huì)進(jìn)一步的去影響細(xì)胞的分化，分化導(dǎo)致細(xì)胞類(lèi)型的改變進(jìn)一步影響肌腱質(zhì)量，從而影響整個(gè)腱病的進(jìn)程[7]。因此，弄清楚應(yīng)力、細(xì)胞外基質(zhì)與肌腱細(xì)胞分化之間的關(guān)系將為我們進(jìn)一步深入的探尋過(guò)度使用性肌腱病的治病機(jī)理以及治療手段提供不小的助力。

1? 細(xì)胞外基質(zhì)概述

細(xì)胞外基質(zhì)是人體組織的重要組成部分，其能夠影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育與死亡，細(xì)胞的形態(tài)，細(xì)胞的分化，還有細(xì)胞的轉(zhuǎn)移都會(huì)受到細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)控。細(xì)胞外基質(zhì)利用黏附作用產(chǎn)生的力能夠動(dòng)態(tài)地感知細(xì)胞外環(huán)境的變化。并且由整合素和銜接蛋白介導(dǎo)，細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)與細(xì)胞微絲系統(tǒng)之間形成物理連接和調(diào)控的聯(lián)系團(tuán)，這一部分也屬于細(xì)胞骨架的延伸。整合素屬于細(xì)胞表面分子，其與基質(zhì)中配體的結(jié)合控制著細(xì)胞外基質(zhì)的黏附作用。整合素的胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)分別能夠與細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架相連，當(dāng)整合素和其配體結(jié)合后會(huì)迅速與細(xì)胞內(nèi)的骨架結(jié)合，之后會(huì)聚合在一起形成黏著斑。細(xì)胞外基質(zhì)中相關(guān)感應(yīng)蛋白、黏著斑是細(xì)胞感受外環(huán)境變化的關(guān)鍵傳感器，正是這些結(jié)構(gòu)讓細(xì)胞能夠?qū)ν饨鐟?yīng)力變化產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)[8，9]。

2? 力學(xué)應(yīng)力與肌腱細(xì)胞外基質(zhì)

肌腱細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的神經(jīng)-體液調(diào)控作用下，可持續(xù)地合成和分泌膠原和蛋白多糖，并降解和吸收代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)著細(xì)胞周?chē)h(huán)境、維持新陳代謝的穩(wěn)定。力學(xué)應(yīng)力會(huì)通過(guò)改變肌腱細(xì)胞間縫隙連接的通透性從而控制細(xì)胞間的信號(hào)傳遞進(jìn)而影響整體的肌腱細(xì)胞代謝情況[10]。不同的應(yīng)力條件下，肌腱細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)有不同的反應(yīng)。

在無(wú)應(yīng)力作用下，與剛?cè)〕龅募‰旖M織細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比，非受力狀態(tài)體外培養(yǎng)48h后肌腱細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶3＼13的基因表達(dá)上調(diào)，而Ⅰ型膠原和decorin的基因表達(dá)沒(méi)有顯著變化，這提示肌腱在非受力狀態(tài)下會(huì)趨向于降解，膠原變性增加且糖胺聚糖總量減少[11，12]。

在靜態(tài)應(yīng)力作用下，組織學(xué)染色后會(huì)發(fā)現(xiàn)膠原纖維的排列相對(duì)非受力組會(huì)更有序，基質(zhì)沉積增加;電鏡下發(fā)現(xiàn)膠原纖維增粗;肌腱組織變細(xì)、質(zhì)地變硬，力學(xué)強(qiáng)度增強(qiáng)。但在靜態(tài)拉力下培養(yǎng)出的膠原纖維排序分布仍不十分理想[13]。

對(duì)于動(dòng)態(tài)應(yīng)力作用，當(dāng)采用單軸循環(huán)拉力系統(tǒng)對(duì)肌腱細(xì)胞與聚乙醇酸纖維支架復(fù)合物施以10周的動(dòng)態(tài)拉力時(shí)，與非受力組相比會(huì)發(fā)現(xiàn)Ⅴ型膠原和MMP-3的表達(dá)下調(diào)，TIMP-1、3和MMP-1、2表達(dá)無(wú)顯著變化，動(dòng)態(tài)應(yīng)力組明顯提高了Ⅰ型及Ⅳ型膠原以及MMP-14的基因表達(dá)量。

此外肌腱細(xì)胞長(zhǎng)軸方向與拉力一致，且細(xì)胞之間相互平行，這表明肌腱細(xì)胞分布會(huì)被所受應(yīng)力影響且同時(shí)存在膠原的合成和分解代謝[14]。另有研究表明，肌腱細(xì)胞的合成與分解代謝的主次與其所受應(yīng)力大小和時(shí)間直接相關(guān)。當(dāng)肌腱細(xì)胞所受應(yīng)力超過(guò)自身耐受幅度時(shí)就會(huì)因結(jié)構(gòu)被破壞而趨于降解[15]。而適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)使得肌腱細(xì)胞膠原合成和降解平衡，對(duì)降低肌腱損傷的發(fā)生率并促進(jìn)肌腱質(zhì)量有益[16]。

3? 細(xì)胞外基質(zhì)與肌腱細(xì)胞分化

肌腱細(xì)胞最初的來(lái)源是胚胎時(shí)期的間充質(zhì)細(xì)胞，其由腱細(xì)胞和成纖維細(xì)胞兩種細(xì)胞構(gòu)成，并且這兩種細(xì)胞之間可互相轉(zhuǎn)換。腱細(xì)胞呈纖維狀排列，細(xì)胞核為梭形;成纖維細(xì)胞的形狀不規(guī)則或?yàn)槁褕A形，核為圓塊狀。在HE染色中常難以區(qū)分，故統(tǒng)稱(chēng)為肌腱細(xì)胞。肌腱組織內(nèi)還含有一種重要的干細(xì)胞，既肌腱干細(xì)胞，它擁有較強(qiáng)的增殖及向肌腱分化的能力，能夠很好地促進(jìn)損傷后的肌腱組織的結(jié)構(gòu)及功能的恢復(fù)，肌腱干細(xì)胞已經(jīng)成為肌腱損傷后細(xì)胞治療的主要細(xì)胞來(lái)源[17]。而細(xì)胞外基質(zhì)則對(duì)于肌腱干細(xì)胞的分化有著非常重要的作用。

相關(guān)研究表明，成纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)能夠直接影響干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞的有絲分裂活動(dòng)，對(duì)于促進(jìn)創(chuàng)傷的愈合起著重要的作用[18]。對(duì)于肌腱干細(xì)胞，成纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)有效的增加肌腱干細(xì)胞向腱細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，其中I型膠原和Scleraxis對(duì)于維持肌腱穩(wěn)態(tài)及促進(jìn)肌腱干細(xì)胞向腱細(xì)胞分化起著至關(guān)重要的作用，也是今后相關(guān)研究的重點(diǎn)[19]。

4? 結(jié)語(yǔ)

肌腱細(xì)胞主要由成纖維細(xì)胞和腱細(xì)胞兩種細(xì)胞構(gòu)成，而肌腱干細(xì)胞對(duì)于肌腱細(xì)胞的損傷恢復(fù)起著重要作用。無(wú)應(yīng)力作用下膠原趨向于分解，靜態(tài)應(yīng)力和動(dòng)態(tài)應(yīng)力作用下都會(huì)使膠原含量增加，且動(dòng)態(tài)應(yīng)力下膠原整體結(jié)構(gòu)會(huì)優(yōu)于靜態(tài)應(yīng)力作用的情況。另外應(yīng)力的大小和時(shí)間也會(huì)綜合影響細(xì)胞外基質(zhì)的成分和結(jié)構(gòu)。細(xì)胞外基質(zhì)中的I型膠原和Scleraxis會(huì)對(duì)肌腱干細(xì)胞的分化產(chǎn)生影響，在一定程度上會(huì)促進(jìn)肌腱干細(xì)胞向肌腱細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。因此進(jìn)一步研究腱病進(jìn)程中I型膠原和Scleraxis對(duì)肌腱干細(xì)胞的影響非常有必要。

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