原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤病例1例并文獻復習

歐陽澤穎，陽惠湘，劉小偉，冷愛民，劉霆

（中南大學湘雅醫(yī)院 消化內科，湖南 長沙 410008）

原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤（primary anorectal malignant melanoma，PAMM）是一種罕見的惡性侵襲性腫瘤。它經常被誤診為痔瘡等其他良性肛門直腸疾病，這與其生存期短有關。PAMM常見的臨床表現(xiàn)為出血、肛門腫塊和疼痛。由于其罕見性和臨床表現(xiàn)的非特異性，術前診斷仍然很困難[1]。目前，治療原發(fā)性肛管直腸黑色素瘤的最佳方案是手術治療。手術方式包括局部廣泛切除術和腹部會陰切除術?；熁蚍暖熂懊庖咧委熆捎糜谕砥诩膊2]。本文分析1例原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤臨床資料并結合相關文獻進行復習，探討PAMM的臨床特點、病理特征以及診治方法，期以提高對PAMM的認識。

1 病例報告

患者 女，58歲。因反復血便1個月余于2019年2月20日入院。1個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)鮮紅血便，與大便混合，含少許血塊，量不多，稍伴腹脹、里急后重感，無明顯膿性分泌物，無明顯腹痛、嘔血、午后低熱、盜汗。既往史：高血壓2級高危組病史10年。體格檢查：體溫36.8℃，脈搏：85次/ min，呼吸20次/ min，血壓168/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心、肺、腹體查未見異常，雙下肢未見水腫。患者于入院前行結腸鏡檢查，結果顯示：距肛緣約4 cm處有一大小約為1.0 cm×0.7 cm×0.6 cm菜花樣腫塊（圖1A）。腫塊的活組織檢查顯示侵襲性，低分化癌。實驗室檢查血常規(guī)、肝、腎功能、凝血功能以及包括CEA在內的腫瘤標志物均為陰性。腹部及盆腔CT平掃+增強提示直腸下段前壁結節(jié)灶，未發(fā)現(xiàn)淋巴結或肝轉移的證據（圖1B）。全身 PET / CT提示直腸-肛管區(qū)腸壁增厚，代謝異常增高，其余FDG現(xiàn)象探測范圍無明顯惡性腫瘤征象。腹部及盆腔MRI證實了PET / CT的發(fā)現(xiàn)（圖1C）。腸鏡下取活檢標本，病理報告提示惡性黑色素瘤?；颊唠S后于2019年3月接受了腹腔鏡下腹部會陰直腸聯(lián)合切除術?；颊呤中g順利。術后病理標本再次證實在直腸下段前壁的腫塊為惡性黑色素瘤，沒有肛門和直腸周圍軟組織的侵犯。根據結直腸癌腫瘤-淋巴結轉移分期，將患者腫瘤分為低分化，I期，T2N0M0[3]。免疫組化：CK20（-），SATB2（-），CDX-2（-），K i 67（40%+），C D 20（-），C D 3（-），Syn（-），CgA（-），Melan-A（彌漫+），HMB45（彌漫+），EMA（-），CK-Pan（-），S100（+），SOX10（+）（圖1D-E）?；颊咝g后恢復良好，順利出院。

圖1 患者術前檢查及術后病理 A：腸鏡；B:腹部CT；C:腹部及盆腔MRI；D：術后病理 HE（×200）；E：Melan-A（×200）

2 文獻復習并討論

最早的1例原發(fā)性肛管直腸黑色素瘤由Moore DW于1857年報道，PAMM是來源于神經外胚層葉層的罕見惡性腫瘤，通常被認為來源于肛門直腸連接處周圍黏膜中的黑色素細胞，確診時常已為晚期[4]，這與它的預后不良有關。黏膜黑色素瘤占所有黑色素瘤的約1.2%，肛管直腸黑色素瘤占所有黏膜黑色素瘤的不到25%[5]。除皮膚和眼睛黑色素瘤外，它是第三個好發(fā)部位。PAMM占所有肛管直腸惡性腫瘤約0.05%，其中女性的發(fā)病率高于男性[6]。在美國，PAMM每年發(fā)病率為每百萬人口0.343（男性為0.259，女性為0.407）。隨著年齡的增長，無論男女腫瘤的發(fā)病率均有所增加。原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤可侵犯肛門，直腸或兩者，通常發(fā)生在離肛門邊緣6 cm的范圍內[7]。常見的臨床表現(xiàn)有血便、腹痛、腹部不適、排便習慣改變、腫塊脫垂[8-9]。80%的原發(fā)性肛直管腸惡性黑色素瘤可能被誤診為痔瘡，息肉，腺瘤或潰瘍。通常來說，大多數(shù)病變會出現(xiàn)息肉狀改變，伴有或不伴有色素沉著[10]。因此，一旦發(fā)現(xiàn)直腸肛管腫塊，病理活檢聯(lián)合免疫組化對于確診原發(fā)性肛門直腸黑色素瘤是必需的。

組織學上，PAMM有四種組織學類型：上皮樣細胞，梭形細胞，淋巴瘤樣和多形性細胞[10]，其細胞漿含或不含黑色素顆粒，病理閱片時容易誤診為其他腫瘤細胞，應結合免疫組化鑒別。S-100蛋白，Melan-A，HMB45可以幫助其明確診斷。其中HMB45是一種惡性黑色素瘤相關抗原的抗體，識別部位為與酪氨酸有關的前黑色素糖蛋白，其識別敏感性及特異性都非常高，然而，對于酪氨酸酶活性較低的黑色素瘤，HMB45常為陰性[11]。本例S-100蛋白、Melan-A、HMB45的表達均為陽性。在對該疾病進行組織學診斷后，完成腫瘤分期并尋找可能的遠處轉移，如電子結直腸鏡檢查、胸腹部CT平掃和增強掃描、盆腔和腦部MRI檢查以及排除原發(fā)部位（皮膚和視網膜）對于疾病的治療方案及預后都至關重要。

通常經腸鏡組織活檢獲得的組織量不足通常與診斷疾病的低敏感性有關[12]，因此，對于可疑病變，應盡可能切除腫塊以提高診斷陽性率及避免醫(yī)源性腫瘤播散。建立內鏡下肛門直腸黑色素瘤的特征性影像可能有助于提高臨床醫(yī)生的診斷水平，可以增加結腸鏡檢查在診斷該疾病中的敏感度和準確性。

由于PAMM具有侵略特征，因此，肛管直腸惡性黑色素瘤的預后非常差。PAMM的5年生存率是6%～22%，中位生存期是19～26.4個月[13-15]，且5年生存率隨著轉移而發(fā)生變化。如果腫瘤僅限于局部區(qū)域，5年生存率為37%～50%[16-17]。然而，如果有區(qū)域和遠處轉移，5年生存率在7%～17%和0～6%。雖然該病女性的患病率較高，但女性的總生存期比男性長（分別為15.7%和10.6%）。PAMM的預后根據PAMM的階段而不同。原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤尚缺乏特定的分期系統(tǒng)。Ross等[18]將PAMM患者分為三期：I期（局限生長），II期（區(qū)域轉移）和III期（遠處轉移）。據這種分期系統(tǒng)來看，第一階段的生存期長于第二階段或第三階段。Weinstock 等[16]報道，在確診時，只有37%的原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤生長局限于肛管直腸區(qū)，其中41%有區(qū)域擴散，22%有遠處轉移。隨淋巴擴散也很常見，常沿淋巴管轉移至腸系膜及腹股溝淋巴結，遠處轉移的主要部位包括肺，肝和骨[19]。

患者一旦確診為PAMM應根據腫瘤大小、患者年齡、并發(fā)癥以及是否轉移進行個體化治療。目前，手術治療仍是治療原發(fā)性肛管直腸黑色素瘤的首選。其手術方式包括局部廣泛切除術和腹部會陰切除術。但選擇腹會陰切除術或局部廣泛切除術仍存在爭議。因為有研究表明，兩者的5年生存率并無顯著差異。遠處轉移的患者無法通過手術來獲得明顯的生存延長。因此，手術切除可能不是遠期轉移患者的最佳選擇[20]。另一方面，化療、放射治療和免疫治療常被用作新輔助/輔助或姑息治療的補充治療手段[21]。與單獨使用廣泛局部切除術相比，術后輔助放療使局部復發(fā)率從50%降低至17%[22]。目前，尚不存在用于治療原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤的標準化療方案。此外，其罕見性使得評估全身治療的臨床療效變得困難[23]。許多方案都是基于皮膚惡性黑色素瘤化療方案而衍生的用法，包括達卡巴嗪、順鉑、長春新堿、干擾素等[24]。免疫治療是治療惡性黑色素瘤的重要組成部分。目前，惡性黑色素瘤的免疫治療主要包括：使用非特異性生物免疫調節(jié)劑（細胞因子）來改善免疫抑制狀態(tài);用腫瘤疫苗誘導特異性主動免疫反應;單克隆抗體治療;基于樹突狀細胞（樹突狀細胞，DC）獲得性免疫治療。目前，細胞因子（如干擾素，白細胞介素2）已被用作皮膚惡性黑素瘤的一線治療，但是否能用于PAMM的治療還需要進一步臨床研究。FDA批準了伊匹單抗用于靶向治療晚期黑色素瘤，但對于原發(fā)肛管直腸惡性黑色素瘤，伊匹單抗的療效還有待研究。目前，化療聯(lián)合靶向藥物治療是治療晚期惡性黑色素瘤的熱點研究方向，但由于PAMM發(fā)病率低，尚未有研究表明患者能通過化療聯(lián)合靶向治療獲益。由于腫瘤的侵襲性和快速進展，無論他們選擇哪種治療策略，大多數(shù)患者還是預后差，更好的治療方法還有待進一步研究。

肛管直腸惡性黑色素瘤是一種相當罕見的惡性腫瘤，極易發(fā)生淋巴和遠處轉移，預后極差。作為一種全身性疾病，術后輔以免疫療法和化療是必要的[25]。臨床上，有肛門不適的患者須警惕惡性黑色素瘤。一旦有疑似病變，必須進行活檢以明確病理診斷。早期診斷是改善原發(fā)性肛管直腸黑色素瘤患者預后的有效方法。目前尚沒有原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤的治療指南，應慎重選擇方案。早期診斷和量身定制的多學科治療計劃可能會改善該病的治療效果。未來應進行更多的前瞻性臨床試驗，以研究PAMM的有效治療方法。