貝伐單抗聯(lián)合化療治療Ⅳ期左、右半結(jié)腸癌臨床療效觀察

常穎慧 趙曉輝 高蔚然 王季堃

摘要：目的? 觀察貝伐單抗聯(lián)合化療治療Ⅳ期左右半結(jié)腸癌臨床療效。方法? 對我院2012年1月～2017年1月收治的57例經(jīng)貝伐單抗聯(lián)合化療治療的Ⅳ期左右半結(jié)腸癌患者進行回顧性分析，比較左、右半結(jié)腸癌患者的臨床特征、臨床受益率（CBR）、無進展生存時間（PFS）及總生存時間（OS）。結(jié)果? Ⅳ期右半結(jié)腸癌（RSCC）患者中高齡及女性患者更常見，更易合并體重下降（P=0.041）及貧血（P=0.639），且出現(xiàn)CEA（P=0.038）及CA199（P=0.027）異常升高的患者所占比例更高，而左半結(jié)腸癌（LSCRC）患者中合并腸梗阻的比例更高（P=0.882）。腹腔種植轉(zhuǎn)移及多臟器轉(zhuǎn)移患者所占比例RSCC高于LSCRC（P=0.426，P=0.579）。RSCC與LSCRC患者CBR分別為70.00%和96.30%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.024）;LSCRC患者中位PFS和OS均優(yōu)于RSCC患者（10 個月vs 5個月，P=0.035;25個月 vs 21個月，P=0.001）。結(jié)論? 貝伐單抗聯(lián)合化療治療Ⅳ期左右半結(jié)腸癌臨床療效較好，但右半結(jié)腸癌患者預(yù)后差于左半結(jié)腸癌患者。

關(guān)鍵詞：結(jié)腸腫瘤;左半結(jié)腸;右半結(jié)腸;貝伐單抗;藥物療法

中圖分類號：R735.35? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.034

文章編號：1006-1959（2019）08-0119-04

Abstract：Objective? To observe the clinical efficacy of bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of stage IV colon cancer. Methods? A retrospective analysis of 57 patients with stage IV colon cancer who were treated with bevacizumab and chemotherapy in our hospital from January 2012 to January 2017 was performed to compare the clinical features of patients with left and right colon cancer. Clinical benefit rate （CBR）， progression-free survival （PFS）， and overall survival （OS）. Results? Patients with advanced stage IV colon cancer （RSCC） were more common in older patients （P=0.038） and females （P=0.653）， and were more likely to have weight loss （P=0.041） and anemia （P=0.639），Patients with abnormally elevated CEA （P=0.038） and CA199 （P=0.027） had a higher proportion， while patients with left colon cancer （LSCRC） had a higher proportion of intestinal obstruction （P=0.882）.The percentage of RSCC in patients with peritoneal implant metastasis and multiple organ metastasis was higher than that in LSCRC （P=0.426， P=0.579）.The CBR of patients with RSCC and LSCRC were 70.00% and 96.30%， respectively， and the difference was statistically significant （P=0.024）. The median PFS and OS of patients with LSCRC were better than those of RSCC （10 months vs. 5 months， P=0.035; 25 months vs. 21 months， P=0.001）. Conclusion? Bevacizumab combined with chemotherapy for the treatment of stage IV colon cancer is better， but the prognosis of patients with right colon cancer is worse than that of patients with left colon cancer.

Key words：Colon tumor;Left colon;Right colon;Bevacizumab;Drug therapy

結(jié)腸癌（colon cancer）是常見的消化道惡性腫瘤，不同部位結(jié)腸癌在流行病學、臨床表現(xiàn)、病理學及分子生物學等方面存在差異[1]。近年來靶向治療聯(lián)合化療為不可切除的Ⅳ期結(jié)腸癌患者帶來明顯的生存受益。貝伐單抗通過選擇性地與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合、阻止VEGF結(jié)合血管內(nèi)皮細胞表面的受體，從而抑制腫瘤新生血管形成，與化療聯(lián)合應(yīng)用治療晚期結(jié)腸癌[2]。本文回顧性分析我院57例經(jīng)貝伐單抗聯(lián)合化療治療的Ⅳ期左右半結(jié)腸癌患者的臨床資料，比較貝伐單抗聯(lián)合化療治療Ⅳ期左右半結(jié)腸癌的近期療效及生存情況。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科2012年1月～2017年1月收治的57例經(jīng)貝伐單抗聯(lián)合化療治療的Ⅳ期左右半結(jié)腸癌患者，所有患者均為初診患者，均經(jīng)腸鏡病理學確診。其中RSCC患者30例，年齡41～76歲，中位年齡57歲，ECOG評分0～2分，中位評分1分;LSCRC患者27例，年齡44～72歲，中位年齡55歲，ECOG評分0～2分，中位評分1分。

1.2納入和排除標準? 納入標準：①經(jīng)腸鏡病理學確診的結(jié)腸癌，臨床分期為Ⅳ期的初診患者;②年齡≥18歲;③均具有可測量病灶（用常規(guī)技術(shù)，病灶直徑長度≥20 mm或螺旋CT≥10 mm的可以精確測量的病灶）;④ECOG評分≤2分。排除標準：①存在精神、智力障礙者;②同期發(fā)生其他器官惡性疾病者。

1.3方法? 化療方案：奧沙利鉑85 mg/m2 d1，亞葉酸鈣400 mg/m2 d1，5-氟尿嘧啶400 mg/m2 d1，2400 mg/m2 持續(xù)泵入46 h，14 d 為1周期;奧沙利鉑130 mg/m2 d1，卡陪他濱1000 mg/m2，2次/d，口服d1～14，21 d為1周期。貝伐單抗：5 mg/kg，14 d為1周期或7.5 mg/kg，21 d為1周期。左右半結(jié)腸癌患者用藥方案相同。

1.4療效評價? 按照實體瘤的療效評價標準（RECIST標準）[3]評價。包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）四種。CR為所有靶病灶均消失;PR 為與基線最長徑總和相比，靶病灶的最長徑總和至少減少30%;PD為與治療開始記錄到最長徑總和的最小值相比，靶病灶的最長徑總和至少增加20%;SD為與治療開始后記錄到最長徑總和的最小值相比，靶病灶的最長徑總和減少不到PR的標準30%，增加不到PD的標準20%。CR、PR必須在首次評價至少4周后復核確認，SD患者治療后最少間隔6～8周，病灶測量至少有1次SD。臨床受益率（CBR）=CR+PR+SD。每2周期對目標病灶進行評估。

1.5隨訪? 對入組病例進行隨訪，了解患者的復發(fā)及生存情況。通過門診復查及電話隨訪的方式進行隨訪。將首次治療日期作為隨訪起始時間，觀察無進展時間（PFS）及總生存時間（OS），末次隨訪時間2018年10月。

1.6統(tǒng)計學方法? 實驗數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理，兩組臨床資料、轉(zhuǎn)移情況及近期療效等計數(shù)資料用（n）表示，比較采用？字2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，兩組生存率差異采用Log-rank檢驗， P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1結(jié)腸癌患者臨床特征比較? Ⅳ期RSCC患者中年齡≥70歲的老年患者所占比例高于LSCRC患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;RSCC患者中女性患者所占比例大于LSCRC患者，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;RSCC患者中體重下降的患者所占比例大于LSCRC患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;合并貧血的患者比例RSCC高于LSCRC，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;RSCC患者中CEA和CA199異常升高的患者所占比例大于LSCRC患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;LSCRC患者中合并腸梗阻的患者所占比例更高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2結(jié)腸癌患者轉(zhuǎn)移情況比較? Ⅳ期LSCRC患者中合并肝、肺轉(zhuǎn)移的患者所占比例更高，Ⅳ期RSCC患者中合并腹腔種植轉(zhuǎn)移和多臟器轉(zhuǎn)移的患者所占比例更高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3結(jié)腸癌患者近期療效比較? RSCC患者CBR高于LSCRC患者，差異有統(tǒng)計學意義（？字2=5.097，P=0.024），見表3。

2.4結(jié)腸癌患者生存情況比較? RSCC患者中位PFS為5個月（95%CI：3.822～6.178），中位OS為21個月（95%CI：10.289～31.711）; LSCRC患者中位PFS為10個月（95%CI：7.125～11.875），中位OS為25個月（95%CI：14.823～35.177），組間差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.035，P=0.001），見圖1、圖2。

3討論

左、右半結(jié)腸胚胎起源不同，右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸及橫結(jié)腸近端2/3，起源于胚胎中原腸，接受腸系膜上動脈血供;左半結(jié)腸包括橫結(jié)腸遠端1/3、降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸，起源于胚胎后原腸，接受腸系膜下動脈血供。導致結(jié)腸癌的主要分子生物學路徑有染色體不穩(wěn)定（CIN）路徑、CpG島甲基化表型（CIMP）路徑和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）路徑。左半結(jié)腸癌中CIN路徑成瘤比例較右半結(jié)腸癌高，而右半結(jié)腸癌出現(xiàn)MSI表型的概率是左半結(jié)腸癌的10倍[4，5]。Bufill JA[6]首先報道左右半結(jié)腸癌在流行病學、病理學、細胞遺傳學及分子生物學等方面均存在差異，提出大腸癌是兩種不同疾病的概念。

近期研究顯示右半結(jié)腸癌比例逐漸上升，而左半結(jié)腸癌比例有下降趨勢[7]，女性更易患右半結(jié)腸癌[8]，同時右半結(jié)腸癌患者發(fā)病年齡較高，高齡患者所占比例明顯高于左半結(jié)腸癌[9]。右半結(jié)腸癌常表現(xiàn)為腹部腫物、貧血及體重減輕，而左半結(jié)腸癌更易出現(xiàn)腸梗阻[10]。本研究中Ⅳ期RSCC患者中高齡及女性患者更常見，更易合并體重下降及貧血，且出現(xiàn)CEA及CA199異常升高的患者所占比例更高;而LSCRC患者中合并腸梗阻的比例更高，結(jié)果與上述研究相符。

Okugawa Y等[11]認為左、右半結(jié)腸癌存在不同的轉(zhuǎn)移復發(fā)途徑，RSCC復發(fā)常伴細胞周期調(diào)控基因和Wnt信號通路基因過表達，而LSCRC復發(fā)轉(zhuǎn)移主要和促進間質(zhì)細胞增生及抑癌基因表達下調(diào)相關(guān)。本研究中RSCC中腹腔種植轉(zhuǎn)移及多臟器轉(zhuǎn)移患者所占比例更高，可能與RSCC患者就診時腫瘤體積較大、病期較晚相關(guān)，仍需對其影響因素進一步深入研究。

目前研究認為左、右結(jié)腸癌預(yù)后與分期相關(guān)，Ⅰ期預(yù)后相似，Ⅱ期右半結(jié)腸癌預(yù)后較好，Ⅲ/Ⅳ期右半結(jié)腸癌預(yù)后較差。Price TJ等[12]分析了2972例Ⅳ期結(jié)直腸癌患者生存情況，顯示Ⅳ期右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸癌（包括直腸癌），中位OS分別為9.6個月和20.3個月;接受包括化療和/或轉(zhuǎn)移灶切除患者，右半結(jié)腸癌與左半結(jié)腸癌的中位OS分別為18.2個月和29.4個月;COX回歸分析顯示原發(fā)腫瘤部位是獨立預(yù)后因素，原發(fā)于右半結(jié)腸的腫瘤預(yù)后更差（HR=1.25，95%CI：1.14～1.37）。Ⅳ期右半結(jié)腸癌不良預(yù)后可能與右半結(jié)腸癌CIMP+及BRAF基因突變概率更高有關(guān)[13]，而CIMP+及BRAF基因突變是預(yù)后不良因素。Ishihara S[14]將2208例Ⅳ期結(jié)腸癌患者根據(jù)手術(shù)方式分為根治手術(shù)組、姑息手術(shù)組及未手術(shù)組，在根治手術(shù)組及未手術(shù)組中，左、右半結(jié)腸癌生存無顯著差異，在姑息手術(shù)組中右半結(jié)腸癌預(yù)后更差（HR=1.21，95%CI：1.05～1.39），研究認為根治手術(shù)可能抵消了右半結(jié)腸癌的不利分子生物學預(yù)后因素。本研究的研究對象均為Ⅳ期的初診患者，不存在根治性手術(shù)帶來的影響。

von Einem JC等[8]對146例Ⅳ期結(jié)腸癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤部位與KRAS基因突變型共同作用影響患者的預(yù)后，KARS基因野生型的左半結(jié)腸癌患者預(yù)后顯著優(yōu)于右半結(jié)腸癌患者，因此認為腫瘤原發(fā)左半結(jié)腸是西妥昔單抗治療有效的預(yù)測因素。Boise MK[15]等報道應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡陪他濱方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，腫瘤原發(fā)部位與預(yù)后無明顯相關(guān)性;而聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗的患者中，直腸及乙狀結(jié)腸癌患者療效明顯優(yōu)于其他部位腫瘤患者。在Loupakis F[16]的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個因素均為OS的獨立預(yù)后因素，分別做了這兩個因素與OS、PFS和ORR的交互檢驗，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關(guān)系。本研究中比較了貝伐單抗聯(lián)合化療治療左右半結(jié)腸癌患者的近期療效及生存情況，認為無論近期療效還是遠期生存LSCRC患者均優(yōu)于RSCC患者。

總之，Ⅳ期RSCC與LSCRC在流行病學、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)移模式及預(yù)后方面均存在差異，但兩者均可從貝伐單抗中獲益。

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收稿日期：2018-11-22;修回日期：2018-12-21

編輯/王朵梅

作者簡介：常穎慧（1992.4-），女，遼寧遼陽人，碩士研究生，主要研究方向為腫瘤學

通訊作者：王季堃（1963.9-），男，遼寧錦州人，本科，主任醫(yī)師，科主任，主要從事腫瘤內(nèi)科學研究