循環(huán)miRNA監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌的研究

趙瑤瑤 高川 胡佳杰

摘要：肝癌是目前臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其早期診斷的困難導(dǎo)致了后期治療的不理想化，因此肝癌的死亡率常年居高不下?，F(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，多種miRNA的表達(dá)在正常人群和肝癌患者群體的組織甚至體液中的表達(dá)量有很大的差異。miRNA可能在肝臟腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。本文就肝臟的生理功能、肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展、常規(guī)診斷、miRNA與肝癌的關(guān)系等方面的研究作一綜述。

關(guān)鍵詞：肝癌;miRNA;早期診斷

中圖分類號(hào)：R735.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.016

文章編號(hào)：1006-1959（2019）08-0048-05

Abstract：Liver cancer is one of the most common malignant tumors in the clinic. The difficulty in early diagnosis leads to the unsatisfactory treatment in the later stage. Therefore， the mortality of liver cancer is always high. The existing research results show that the expression levels of various miRNA are significantly different in the tissues and even body fluids of normal populations and liver cancer patient populations. miRNA may play a crucial role in the development of liver tumors. This article reviews the physiological functions of the liver， the development of hepatocellular carcinoma， routine diagnosis， and the relationship between miRNA and liver cancer.

Key words：Liver cancer;microRNA;Early diagnosis

肝臟疾病會(huì)影響人體的多種生理機(jī)能，其中最嚴(yán)重的肝臟疾病以肝細(xì)胞癌為代表。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見(jiàn)的惡性肉瘤，它是原發(fā)性肝細(xì)胞癌的最常見(jiàn)形式，也是癌癥相關(guān)死亡和發(fā)病的主要原因之一。大多數(shù)肝細(xì)胞癌病例與慢性肝硬一起發(fā)展。但是，慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者甚至在不經(jīng)過(guò)肝硬化階段的情況下發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)也很高。由此看來(lái)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查和監(jiān)測(cè)對(duì)于HCC管理至關(guān)重要。而且晚期HCC預(yù)后不良且有效治療的選擇方案很少。目前，只有甲胎蛋白（AFP）常規(guī)用作臨床實(shí)驗(yàn)室中的循環(huán)HCC標(biāo)志物，但是其靈敏度和特異性是十分有限的。因此，尋找可用于早期檢測(cè)HCC的新穎且可靠的生物標(biāo)志物迫在眉睫。微小RNA（miRNA）是一類長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的單鏈非編碼細(xì)胞RNA。動(dòng)物中的miRNA通常通過(guò)不完全堿基配對(duì)與靶基因的3'非編碼區(qū)（3'UTR）結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)降解或翻譯抑制，實(shí)現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。miRNA已被證明與HCC的形成有關(guān)，這是支持其作為治療靶點(diǎn)或疾病生物標(biāo)志物的潛力點(diǎn)。本文就肝臟的生理功能、肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展、常規(guī)診斷、miRNA與肝癌的關(guān)系等方面的研究作一綜述。

1肝臟的生理功能

肝臟是人體內(nèi)最大的器官，其重量約占體重的1/20。它具有多項(xiàng)重要的生理功能，比如內(nèi)分泌和外分泌功能。肝臟的內(nèi)分泌功能支持分泌多種激素，包括胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管緊張肽原、促血小板生成素。肝臟的外分泌功能主要指其分泌膽汁的能力。除此之外，肝臟的代謝功能同樣不容忽視，它不僅操控著糖酵解和尿素代謝，血液的解毒功能以及體內(nèi)的膽固醇水平同樣受其調(diào)控，同時(shí)它還能夠支持造血系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)[1]。肝臟在糖原儲(chǔ)存、藥物解毒和多種血漿蛋白（包括白蛋白和載脂蛋白）的分泌等方面都起著至關(guān)重要的作用。

肝小葉是肝臟的功能性組織單位，它由多角形肝細(xì)胞索環(huán)繞中央靜脈（肝門靜脈的終末分支）排布而成。組成肝小葉的細(xì)胞類型有多種，其中包括肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞[1]。

肝細(xì)胞是肝臟的主要實(shí)質(zhì)細(xì)胞，大約占肝臟總質(zhì)量的80%。肝細(xì)胞為多面立方體形，可分泌血清白蛋白、膽汁以及一些重要的凝血因子。排列于膽管上的內(nèi)皮細(xì)胞被稱為膽管細(xì)胞，此處主要指肝內(nèi)膽管，但值得注意的是膽管細(xì)胞行使其功能時(shí)遍及整個(gè)膽道系統(tǒng)[1]。星狀細(xì)胞位于Disse腔中，構(gòu)成了肝臟的主要間充質(zhì)成分。在靜息狀態(tài)下，是維生素A的主要儲(chǔ)庫(kù)。當(dāng)肝臟受損或感染時(shí)，星狀細(xì)胞被激活，并轉(zhuǎn)化為表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白的肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，這種細(xì)胞能夠沉積細(xì)胞外基質(zhì)并指導(dǎo)暫時(shí)性的纖維化瘢痕形成。另外，星狀細(xì)胞還能調(diào)控肝臟的血管發(fā)育，能在靜息狀態(tài)下行使周細(xì)胞功能。庫(kù)普弗細(xì)胞（KCs）是存在于血竇內(nèi)的肝巨噬細(xì)胞，占肝總細(xì)胞的15%。在肝臟再生功能中，KCs通過(guò)影響肝祖細(xì)胞的侵襲能力發(fā)揮重要作用。

總之，肝臟是人體正常生理過(guò)程中一個(gè)如此重要的調(diào)節(jié)器，故而肝臟疾病（如乙肝、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌）的發(fā)病率和死亡率都相當(dāng)高。由此引發(fā)的沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和健康危機(jī)，促使人們?cè)趯?duì)控制肝細(xì)胞分化和功能等基本發(fā)育機(jī)制的理解方面有了更深的渴求。

2 HCC的發(fā)生發(fā)展

HCC是全球癌癥致死的第2大病因。自2010年起，美國(guó)的肝癌總患病率呈持續(xù)快速增長(zhǎng)模式，目前雖然在HCC的診斷和治療方面的研究工作有了一定的進(jìn)展，但是臨床上可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行切除的腫瘤所占的比例仍然很低，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高。在HCC的各種治療措施中，肝移植術(shù)通常能夠?yàn)榛颊邘?lái)佳音。過(guò)去的30年中，肝移植術(shù)的進(jìn)步促使被診斷為局部腫瘤的患者在肝癌的幸存者中占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[2]。然而，這對(duì)于那些被診斷出有轉(zhuǎn)移瘤塊的患者而言毫無(wú)意義[3]，并且其高昂的經(jīng)濟(jì)代價(jià)注定了它僅能造福于少數(shù)患者?？偟膩?lái)說(shuō)，各項(xiàng)不利因素最終導(dǎo)致肝癌患者的總生存率低至18%[2]。

HCC的發(fā)展受到包括遺傳和環(huán)境在內(nèi)的多重因素的影響，因此，個(gè)體腫瘤往往表現(xiàn)出很大程度上的異質(zhì)性。具體來(lái)說(shuō)，HCC是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的。此外，乙型肝炎病毒（HBV）[4]、丙型肝炎病毒（HCV）[5]、接觸來(lái)自曲霉屬的黃曲霉毒素B1、酗酒以及非酒精性脂肪性肝炎[6]等因素都進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的生成。就地域特征而言，HCC是一個(gè)世界范圍內(nèi)的疾病，然而在東南亞和撒哈拉以南的非洲，由于HBV感染和接觸受污染谷物中的黃曲霉毒素B1等原因，其發(fā)病率尤其高。此外，由于慢性HCV感染，西方國(guó)家的HCC患病率也在逐年增長(zhǎng)[7]。

一般來(lái)說(shuō)，HCC的自然發(fā)展進(jìn)程可分為分子階段、臨床前階段和臨床/癥狀階段。分子階段是腫瘤的生物發(fā)生過(guò)程，通常指的是以慢性肝炎和肝硬化為特征的腫瘤發(fā)生前階段，此階段實(shí)現(xiàn)了肝細(xì)胞、膽道上皮細(xì)胞或干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。肝細(xì)胞、膽道上皮細(xì)胞等分化細(xì)胞的遺傳學(xué)改變導(dǎo)致了高度增生型細(xì)胞的產(chǎn)生，這類細(xì)胞有抗凋亡的作用，而干細(xì)胞的遺傳學(xué)轉(zhuǎn)變則會(huì)引導(dǎo)細(xì)胞走向一條異常的分化之路。在臨床前階段，患者通常無(wú)癥狀，此時(shí)影像學(xué)檢查能否發(fā)現(xiàn)腫瘤并無(wú)定數(shù)。臨床階段則與癥狀息息相關(guān)，這一時(shí)期通常發(fā)生在腫瘤生長(zhǎng)至4～8 cm時(shí)。

研究HCC個(gè)體的發(fā)生發(fā)展或可為其早期發(fā)展階段的治療干預(yù)提供洞見(jiàn)。為了進(jìn)一步明確其發(fā)生發(fā)展?fàn)顩r，目前該領(lǐng)域正在嘗試通過(guò)系統(tǒng)生物學(xué)方法，將癌癥基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的高通量數(shù)據(jù)整合到計(jì)算框架中，從而構(gòu)建出高分辨率的HCC發(fā)展圖譜[8]。

盡管目前對(duì)HCC分子多樣性的研究已經(jīng)有相當(dāng)大的進(jìn)展，但不可否認(rèn)的是這還只是個(gè)開始[9]。這類研究的進(jìn)一步推進(jìn)不僅是提高HCC的診斷和管理策略的保障，也是施行有效監(jiān)測(cè)計(jì)劃的基礎(chǔ)。現(xiàn)有的研究顯示，癌變與異常的基因組和轉(zhuǎn)錄環(huán)境有關(guān)，其環(huán)境超出了蛋白質(zhì)編碼基因的范疇，延伸到幾類結(jié)構(gòu)和功能不同的非編碼RNA上[10]。轉(zhuǎn)錄中最初的表觀遺傳變化通常是由生長(zhǎng)因子和促炎性細(xì)胞因子的增加引起的。此后，染色體重排導(dǎo)致的原癌基因擴(kuò)增和抑癌基因缺失進(jìn)一步引發(fā)癌變。若HBV整合到基因組中，或能通過(guò)插入突變的方式促進(jìn)肝癌發(fā)生，且HBV和HCV都有直接調(diào)節(jié)宿主的信號(hào)通路促進(jìn)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化的潛能。

3 HCC的常規(guī)診斷

目前HCC的常規(guī)檢測(cè)方法主要包括影像學(xué)檢查、組織活檢和血液學(xué)檢查，其中影像學(xué)檢查起鑒定性作用。但是影像學(xué)檢查存在許多無(wú)法忽視的弊端，例如：常規(guī)的超聲檢查其準(zhǔn)確性和靈敏度非常有限。CT和MRI技術(shù)受其自身復(fù)雜性和高成本等因素的影響，在HCC的監(jiān)測(cè)方面實(shí)用性都不高。而活檢無(wú)疑會(huì)給患者帶來(lái)不小的痛苦，且其檢出率會(huì)受到多重因素的干擾，同時(shí)還存在相當(dāng)大的安全隱患。血液學(xué)檢查毫無(wú)疑問(wèn)是最適合推廣的檢測(cè)方法，但是就目前來(lái)看，AFP和其他的一些血清生物標(biāo)志物在HCC的診斷中只能起次要作用。由此可見(jiàn)，開發(fā)新的血清生物標(biāo)志物用于HCC的診斷迫在眉睫。

4循環(huán)miRNA與肝癌的關(guān)系

4.1循環(huán)miRNA? 新型血清生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有望實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞癌的早期診斷及預(yù)后改善。目前大量學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種極具研究前景的新型分子生物標(biāo)志物——miRNA。miRNA是短的（22nt）單鏈非編碼RNA，其以序列特異性方式結(jié)合信使RNA（mRNA）來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。它在基本的生物過(guò)程（如分化，增殖，凋亡和維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)）中發(fā)揮著重要作用。迄今為止，已經(jīng)有超過(guò)500種miRNA在人類中完成了鑒定工作。研究發(fā)現(xiàn)，首先在細(xì)胞核中，在RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ的介導(dǎo)下轉(zhuǎn)錄miRNA相關(guān)基因到初級(jí)miRNA（pri-miRNA），此時(shí)的pri-miRNA長(zhǎng)達(dá)幾千nt，隨后在微處理復(fù)合物Drosha-DGCR8的作用下，將轉(zhuǎn)錄得到的pri-miRNA切割成單個(gè)或多個(gè)前體miRNA（pre-miRNA），此時(shí)的pre-miRNA是一種發(fā)卡結(jié)構(gòu)，到此時(shí)細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行的過(guò)程結(jié)束。接著在Exportin-5-Ran-GTP復(fù)合物的作用下將pre-miRNA從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)中，被另一種RNaseⅢ內(nèi)切核糖核酸酶Dicer進(jìn)一步加工，將pre-miRNA剪切為成熟的長(zhǎng)度，這時(shí)miRNA仍處于雙鏈狀態(tài)，緊接著雙鏈的miRNA被轉(zhuǎn)載進(jìn)AGO2蛋白，形成RISC（RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體），在RISC復(fù)合物中miRNA雙鏈中的一條鏈保存下來(lái)，稱之為“guide”鏈，另一條鏈“passenger”則排出復(fù)合物外并迅速降解，成熟的miRNA可介導(dǎo)下游靶標(biāo)mRNA 的轉(zhuǎn)錄抑制以及脫腺苷化（圖1）。主要miRNA的交替加工本被稱為同分異構(gòu)體，可以導(dǎo)致成熟的miRNA有別于其基因組序列。這種同分異構(gòu)體是多次加工的產(chǎn)物，其中包括通過(guò)增添核苷酸（通常是腺嘌呤或尿嘧啶）修飾3'末端、核苷酸的內(nèi)部編輯以及由Drosha和Dicer精確切割位點(diǎn)的變異性導(dǎo)致的5'末端缺失/添加。同分異構(gòu)體在不同的發(fā)育過(guò)程和疾病狀態(tài)下相對(duì)分布有所改變。例如，在果蠅發(fā)育早期，miRNA的3'末端有豐富的非模板添加腺苷;某些異構(gòu)體在良性胃組織中比較有優(yōu)勢(shì)，而有些異構(gòu)體則在胃腫瘤中更占優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)一系列加工得到的成熟miRNA（包括組織特異性miRNA）進(jìn)入血液循環(huán)后，可通過(guò)靈敏的RT-PCR擴(kuò)增技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)（圖2）。

miRNA具有的組織特異性表達(dá)模式，增添了它作為候選生物標(biāo)志物的獨(dú)特魅力。在傳染病領(lǐng)域，病毒特異性miRNA或某類微生物共有的miRNA可以在血液中進(jìn)行檢測(cè)。在癌癥領(lǐng)域，miRNA表達(dá)出現(xiàn)失控，一些通常在胚胎期表達(dá)的miRNA被重新激活，與此同時(shí)那些具有腫瘤抑制活性的miRNA下調(diào)。由此可見(jiàn)，miRNA的表達(dá)可作為腫瘤來(lái)源的指紋圖譜和疾病侵襲性的標(biāo)志。

4.2循環(huán)miRNA與HCC的聯(lián)系? miR-483-5p可能是與癌癥患者生存時(shí)間縮短相關(guān)的生物標(biāo)志物[11]。其早期也被認(rèn)為是HCC的血清標(biāo)志物。胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）是肝細(xì)胞癌體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷谋磉_(dá)驅(qū)動(dòng)因子。miR-483-5p是從IGF2位點(diǎn)表達(dá)的內(nèi)含子miRNA，介導(dǎo)細(xì)胞核功能，主要靶向胎兒IGF2 P3轉(zhuǎn)錄本的5'-UTR，增加胎兒IGF2信使RNA水平。有研究發(fā)現(xiàn)，IGF2在肝細(xì)胞癌患者中顯著過(guò)表達(dá)[12]。具體來(lái)說(shuō)，乙肝病毒X（HBx）蛋白低甲基化IGF2胎兒?jiǎn)?dòng)子，使IGF2 P3 mRNA在HBV感染的肝細(xì)胞癌患者中表達(dá)[13]。miR-483-5p的表達(dá)并不僅僅依賴于IGF2，它與IGF2 P3 mRNA的5'-UTR結(jié)合，觸發(fā)IGF2的表達(dá)，形成正反饋回路[14]。且miR-483-5p在IGF2依賴性肉瘤細(xì)胞中的異位表達(dá)與體內(nèi)腫瘤發(fā)生增加相關(guān)。就miR-483-5p的作用機(jī)制而言，它可以整合到線粒體分裂機(jī)制中，通過(guò)靶向FIS1影響線粒體凋亡通路[15]，或通過(guò)靶向RhoGDI1和ALCAM促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，影響肺腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移[16]。它也通過(guò)結(jié)合SRF（血清反應(yīng)因子）的3'-UTR影響血管生成[17]。近年學(xué)術(shù)界在MiR-483-5p的作用機(jī)制研究方面成果頗豐。比如，miR-483-5p通過(guò)抑制多發(fā)性對(duì)稱性脂肪瘤中的RhoA/ROCK1/ERK1/2途徑促進(jìn)脂肪形成[18];miR-483-5p通過(guò)靶向RBM5促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖和侵襲[19];有報(bào)道稱，KLF4-miR-483-CTGF通路的測(cè)定和評(píng)價(jià)對(duì)于監(jiān)測(cè)川崎病的發(fā)展和治療具有重要意義[20]。有學(xué)者通過(guò)血清miRNA篩選和功能研究發(fā)現(xiàn)，miR-483-5p是系統(tǒng)性硬化癥纖維化的潛在驅(qū)動(dòng)因素[21]。除此之外，目前還有很多種miRNA被認(rèn)為可以直接靶定其下游靶點(diǎn)或者間接通過(guò)被其上游調(diào)節(jié)器靶定，從而對(duì)肝細(xì)胞癌起到促進(jìn)或者抑制的作用，見(jiàn)表1。

5總結(jié)

利用血清循環(huán)miRNA作為早期檢測(cè)肝細(xì)胞癌的新型生物標(biāo)志物可以簡(jiǎn)化臨床檢測(cè)手段，降低檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)（組織活檢時(shí)可能產(chǎn)生的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移），減輕患者的痛苦和抵觸情緒，真正做到全面篩查肝細(xì)胞癌的高危人群，提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

綜上所述，miRNA作為肝細(xì)胞癌的早期檢測(cè)標(biāo)志物有著良好的應(yīng)用前景。

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收稿日期：2019-3-9;修回日期：2019-3-19

編輯/楊倩

作者簡(jiǎn)介：趙瑤瑤（1994.6-），女，湖北孝感人，碩士，主要研究領(lǐng)域?yàn)榉肿由飳W(xué)

通訊作者：胡佳杰（1967.12-），男，湖北天門人，博士，副教授，研究方向?yàn)榉肿硬《緦W(xué)