于桂花 趙燕芬 周婷

[摘要] 目的 觀察兒童肺炎時(shí)兩個(gè)炎性指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）在不同病原感染時(shí)的血液表達(dá)水平及變化規(guī)律，以指導(dǎo)抗生素的臨床應(yīng)用，減少抗生素濫用。 方法 回顧性研究2015年1月～2017年9月期間在我院兒科住院治愈的202個(gè)肺炎病例，將其分為四組：病毒感染性肺炎組、細(xì)菌感染性肺炎組、支原體感染性肺炎組、支原體+病毒感染性肺炎組。收集這些病例的全血CRP、PCT實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，去掉CRP、PCT的最大值和最小值，采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)比CRP、PCT在四組肺炎的表達(dá)水平。 結(jié)果 ①病毒感染性肺炎組CRP表達(dá)水平最低，同細(xì)菌感染性肺炎組、支原體感染性肺炎組、支原體+流感病毒感染性肺炎組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其余三組間CRP表達(dá)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。②細(xì)菌感染性肺炎組PCT表達(dá)水平最高，同病毒感染性肺炎組、支原體感染性肺炎組、支原體+病毒感染性肺炎組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余三組間PCT無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。③CRP與PCT水平整體具有相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)0.34（P<0.001）。 結(jié)論 PCT作為一個(gè)新型炎性指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)細(xì)菌感染性肺炎較CRP具有更大的優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞] 肺炎;兒童;C-反應(yīng)蛋白;降鈣素原

[中圖分類號(hào)] R725.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）09-0008-05

[Abstract] Objective To observe the blood expression levels and law of change of two inflammatory markers C-reactive protein （CRP） and procalcitonin （PCT） in children with pneumonia when infected with different pathogens， to guide the application of antibiotics and reduce the abuse of antibiotics. Methods 202 pneumonia cases cured in the department of pediatrics in our hospital from January 2015 to September 2017 were retrospectively analyzed. The patients were divided into four groups： Viral infectious pneumonia group， bacterial infectious pneumonia group， mycoplasma infectious pneumonia group and mycoplasma + viral infectious pneumonia.The whole blood CRP and PCT laboratory data of these cases were collected， and the maximum and minimum values of CRP and PCT were removed. Statistical analysis was performed using SAS 9.4 statistical software. The expression levels of CRP and PCT in four groups of pneumonia were compared. Results ①The expression level of CRP in the virus-infected pneumonia group was the lowest， which was statistically different from that in the bacterial infection pneumonia group， the mycoplasma infectious pneumonia group， the mycoplasma + influenza virus infectious pneumonia group（P<0.05）. There was no significant difference in CRP expression between the other three groups. There was no statistical difference in levels.②The expression level of PCT was the highest in the bacterial infection pneumonia group， which was statistically different from that of the viral infection pneumonia group，the mycoplasma infectious pneumonia group， the mycoplasma+virus infection pneumonia group（P<0.05）， and the PCT was not statistically different among the other three groups.③CRP and PCT levels were correlated as a whole with a correlation coefficient of 0.34（P<0.001）. Conclusion PCT as a new inflammatory indicator has a greater advantage than CRP in predicting bacterial infectious pneumonia.

[Key words] Pneumonia; Children; C-reactive protein; Procalcitonin

肺炎是導(dǎo)致5歲以下兒童住院率和死亡率最高的疾病，特別是在包括我國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家[1，2]，占據(jù)著大量的醫(yī)療資源。我國(guó)是抗生素使用大國(guó)，不合理的抗生素使用會(huì)導(dǎo)致藥物浪費(fèi)、無(wú)效治療、延遲愈合以及耐藥性的產(chǎn)生[3]，增加醫(yī)院獲得性感染的機(jī)率，增加國(guó)家和個(gè)體的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。已有一些策略來(lái)應(yīng)對(duì)抗生素濫用，包括醫(yī)院抗生素管理策略和一些炎性生物標(biāo)志物的應(yīng)用。越來(lái)越多的證據(jù)支持應(yīng)用感染標(biāo)志物PCT來(lái)提高細(xì)菌感染診斷率、指導(dǎo)抗生素治療及幫助監(jiān)測(cè)病情，從而降低抗生素的濫用率[4]。本文旨在通過(guò)測(cè)量不同種類病原體感染的兒童肺炎全血中的C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）的水平來(lái)探索其在不同病原感染時(shí)的表達(dá)規(guī)律，以此作為抗生素應(yīng)用與否或應(yīng)用抗生素種類的依據(jù)之一。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 資料收集? 本研究入選的202個(gè)病例均為2015年1月～2017年9月期間在首都醫(yī)科大學(xué)昌平教學(xué)醫(yī)院兒科住院患兒，所有患兒經(jīng)體格檢查、查問(wèn)病史、影像學(xué)檢查符合肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.1.2 分組入選標(biāo)準(zhǔn)? （1）細(xì)菌感染性肺炎入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床有感染中毒癥狀，應(yīng)用頭孢類藥物、霧化吸入、氣道管理綜合治療治愈者。（2）肺炎支原體感染性肺炎入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床上有肺炎癥狀和（或）相關(guān)體征，血清學(xué)檢查提示僅肺炎支原體抗體陽(yáng)性，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、霧化吸入、氣道管理治療治愈者。（3）病毒感染性肺炎入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床有肺炎癥狀和（或）相關(guān)體征，呼吸道病原譜血清學(xué)檢查有呼吸道合胞病毒或流感病毒感染，治療上未予抗生素，僅依靠霧化吸入、氣道管理綜合治療治愈者。（4）因許多兒童肺炎患者是肺炎支原體感染同時(shí)合并病毒感染，故將此類患者單列一組，肺炎支原體+病毒感染性肺炎入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床上有肺炎癥狀和（或）相關(guān)體征，血清學(xué)檢查提示肺炎支原體抗體陽(yáng)性，呼吸道合胞病毒或流感病毒（包括流感A型、B型、副流感）抗體陽(yáng)性，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、奧司他韋、干擾素霧化吸入、氣道管理綜合治療治愈者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)? （1）血清學(xué)檢查提示肺炎支原體、肺炎衣原體抗體同時(shí)陽(yáng)性的剔除;（2）臨床上考慮肺炎支原體感染可能性大，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有效，但血清學(xué)檢查肺炎支原體抗體呈陰性的剔除;（3）肺炎支原體抗體陽(yáng)性，但同時(shí)考慮合并細(xì)菌感染不能除外，同時(shí)應(yīng)用頭孢類抗生素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的剔除;（4）臨床考慮為病毒感染性肺炎，但合并細(xì)菌感染不能除外，應(yīng)用抗生素治療的病例剔除;（5）重癥肺炎剔除;（6）伴有驚厥的病例剔除;（7）有心、肝、腎重要臟器疾病者。

1.1.4 分組? 按上述入選及剔除標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為四組：細(xì)菌感染性肺炎（21例），肺炎支原體感染性肺炎（89例），病毒感染性肺炎（27例），肺炎支原體感染合并病毒感染性肺炎（65例）。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集? 均于患者入院24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血，分離膠試管2 mL備測(cè)呼吸道病原譜，EDTA抗凝管2 mL備測(cè)CRP、PCT。標(biāo)本采集前均征得患者家屬知情同意。

1.2.2 CRP檢測(cè)? 采用高敏感干化學(xué)微粒增強(qiáng)型壓積校正免疫速率法，使用加樣器將全血標(biāo)本加入到含緩沖液的檢測(cè)管中，CRP試劑帽蓋在檢測(cè)管上，通過(guò)QuikRead go儀器檢測(cè)讀取結(jié)果。試劑為Orion Diagnostica Oy生產(chǎn)的CRP測(cè)定試劑盒。

1.2.3 PCT檢測(cè)? 采用免疫熒光層析法，吸取75 μL全血標(biāo)本，將樣本加入緩沖液中，充分混勻1 min，用移液器從上述溶液中吸取75 μL加入測(cè)試卡的加樣孔中，反應(yīng)15 min，并在倒計(jì)時(shí)1 min內(nèi)將測(cè)試卡插入儀器中，系統(tǒng)繼續(xù)倒計(jì)時(shí)，適用儀器自動(dòng)進(jìn)行測(cè)試并讀取測(cè)試結(jié)果。試劑為廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的免疫熒光檢測(cè)儀和配套使用的PCT定量檢測(cè)試劑盒。

1.2.4 呼吸道病原譜的檢測(cè)? 采用間接免疫熒光法，操作流程如下：加稀釋后的樣本30 μL到反應(yīng)區(qū)→溫育30 min→清洗（流水沖洗1 s，小杯中浸泡5 min）→加標(biāo)記抗體25 μL到反應(yīng)區(qū)→溫育30 min→清洗（流水沖洗1 s，小杯中浸泡5 min）→封片→熒光顯微鏡下鏡檢進(jìn)行結(jié)果判讀。試劑盒為歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司生產(chǎn)的呼吸道病原體譜抗體IgM檢測(cè)試劑盒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，運(yùn)用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner方法對(duì)組間CRP、PCT進(jìn)行兩兩比較。運(yùn)用Spearman方法對(duì)CRP、PCT進(jìn)行相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組肺炎PCT、CRP的表達(dá)

可見細(xì)菌感染性肺炎PCT、CRP均值均最高，支原體+病毒感染性肺炎、支原體感染性肺炎次之，病毒感染性肺炎PCT、CRP表達(dá)均最低。見表1。

2.2 CRP成對(duì)雙側(cè)多重比較分析Dwass-Steel-Critchlow-Fligner方法

對(duì)四組兒童肺炎全血CRP進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果顯示：病毒感染性肺炎組CRP水平偏低，同其他三組比較，均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）;其他三組間比較，CRP水平無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2.3 PCT成對(duì)雙側(cè)多重比較分析Dwass-Steel-Critchlow-Fligner 方法

對(duì)四組兒童肺炎全血PCT水平進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果顯示：細(xì)菌感染性肺炎PCT水平偏高，同其他三組比較，PCT升高水平有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）;其他三組間比較，PCT水平無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

2.4 相關(guān)性分析

對(duì)CRP和PCT進(jìn)行整體相關(guān)性分析，n=202，Spearman 相關(guān)系數(shù)r=0.34211，P<0.001，四組兒童肺炎全血CRP與PCT表達(dá)整體具有相關(guān)性。

3 討論

肺炎是導(dǎo)致兒童住院率最高的疾病之一，也是引起5歲以下兒童死亡的主要原因，占據(jù)著巨大的醫(yī)療資源。兒童因其機(jī)體的發(fā)育特殊性，在不同的階段抗生素應(yīng)用受到不同的限制，如氨基糖甙類藥物由于其對(duì)軟骨發(fā)育的影響，除非在一些特殊情況下（免疫功能缺陷、重癥感染），在兒科此類藥物是基本禁用的;另外，大環(huán)內(nèi)酯類藥物、抗病毒藥物在新生兒及小嬰兒中的限制應(yīng)用，使得選擇安全、有效的抗感染藥物成為兒科醫(yī)生的首要企盼。臨床上需要一些生物標(biāo)志物用來(lái)甄別感染類別，以決定是否應(yīng)用抗生素及應(yīng)用抗生素的種類。白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白、血沉作為傳統(tǒng)的炎性標(biāo)志物，其反應(yīng)的滯后性、非特異性使其不能很好地適應(yīng)臨床需求[6]。降鈣素原（PCT）是降鈣素（CT）的前體（無(wú)激素活性），被認(rèn)為是降鈣素調(diào)節(jié)激素和最有前景的炎癥指標(biāo)，在細(xì)菌感染時(shí)升高，其升高較C-反應(yīng)蛋白、血沉快，且在炎癥減輕時(shí)很快降低[7]。首次將其同感染性疾病聯(lián)系起來(lái)是1983年，在一個(gè)葡萄球菌感染中毒綜合征的患者血清中發(fā)現(xiàn)PCT水平顯著升高。PCT作為一個(gè)新型的炎性指標(biāo)具有較好的生物動(dòng)力學(xué)：感染后2 h內(nèi)升高，8～24 h維持一個(gè)平臺(tái)期，其在健康個(gè)體中可以檢測(cè)到非常低的水平。PCT可由全身許多種細(xì)胞產(chǎn)生，甲狀腺C細(xì)胞、肺臟神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這些細(xì)胞的分泌組成了健康個(gè)體血清中PCT的主要來(lái)源，在急性感染的個(gè)體能升高1000倍。目前測(cè)量PCT的最大意義在于其可以作為一個(gè)炎性標(biāo)志物降低濫用抗生素率。PCT在細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染下表達(dá)水平不同，其升高水平同感染的嚴(yán)重程度有關(guān)，顯示其能夠區(qū)別細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染，同傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)CRP比較具有較高的敏感性，并且易于檢測(cè)[8，9]。

本研究入選的202例肺炎患者中，支原體感染性肺炎例數(shù)最多，89例，占44.1%，細(xì)菌感染性肺炎例數(shù)最少，21例，占10.4%，推測(cè)這與臨床上痰培養(yǎng)結(jié)果影響因素較多，對(duì)細(xì)菌感染缺乏有針對(duì)性的臨床檢查手段有關(guān)。一些考慮細(xì)菌感染存在但不能除外合并支原體感染聯(lián)合應(yīng)用頭孢類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的病例未入組。研究顯示，CRP同PCT整體具有相關(guān)性，即PCT升高的情況下CRP也會(huì)升高，那么PCT對(duì)于甄別兒童肺炎病原體類別有優(yōu)勢(shì)嗎？我們的研究顯示，四組肺炎就CRP整體水平而言，病毒感染性肺炎組水平偏低，同其他三組比較，均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）;而其他三組間比較，CRP表達(dá)水平無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示CRP在鑒別是否為病毒感染性肺炎是有價(jià)值的，病毒性肺炎時(shí)CRP一般不會(huì)升高，但CRP在鑒別細(xì)菌感染、支原體感染時(shí)意義不大，即CRP升高，并不能區(qū)別出是細(xì)菌感染或是支原體感染。這時(shí)，我們需要參考PCT的水平。我們的研究顯示，四組肺炎就PCT整體水平而言，細(xì)菌感染性肺炎PCT表達(dá)水平偏高，同其他三組比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）;而其他三組間比較，PCT水平無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示若CRP、PCT水平均升高，須考慮細(xì)菌感染性肺炎，應(yīng)用抗生素時(shí)，我們會(huì)選擇細(xì)菌敏感的頭孢類藥物;若僅CRP升高明顯，而PCT升高不明顯，我們考慮支原體感染可能性大，我們會(huì)選擇治療支原體感染的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素;若CRP、PCT均不升高，我們考慮病毒感染可能性大，用藥時(shí)就不應(yīng)用抗生素，僅予抗病毒、霧化吸入、氣道管理治療即可，從而避免抗生素的濫用。在Mona Bafadhel等[10]的研究中，PCT指導(dǎo)的治療中，降低了50%有下呼吸道感染癥狀的住院患者的抗生素使用率，而未使用抗生素治療的患者并未增加不良事件的發(fā)生。在Philipp Schuetz等[11]的大規(guī)模、多中心的臨床Meta分析研究中提示：應(yīng)用PCT指導(dǎo)上呼吸道感染患者的最初和持續(xù)治療是有效的，可降低抗生素的暴露，而不會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)和治療失敗率。臨床上往往情況復(fù)雜，肺炎可能是多種病原體同時(shí)感染，我們尚須參考病原學(xué)檢查結(jié)果來(lái)指導(dǎo)用藥。我們?cè)谂R床中以PCT為指導(dǎo)的抗生素治療參考值是：PCT<100 pg/mL強(qiáng)烈建議不用抗生素;PCT 100～250 pg/mL不用抗生素;PCT>250 pg/mL推薦使用抗生素。同Kenneth L所用標(biāo)準(zhǔn)一致[8]。

在膿毒癥狀態(tài)下，血清PCT濃度通常顯著升高，可能呈十倍、百倍、千倍升高，革蘭陰性菌釋放內(nèi)毒素脂多糖（LPS）或革蘭氏陽(yáng)性菌釋放的脂膜酸（LTA），通過(guò)toll樣受體（TLRs）同免疫細(xì)胞反應(yīng)，激發(fā)前炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)，誘導(dǎo)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)細(xì)胞高分泌PCT，然后通過(guò)反饋方式，血細(xì)胞產(chǎn)生同樣的細(xì)胞因子進(jìn)一步增加局部PCT水平。此外，在一些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，在肺炎、急性吸入性損傷、重癥感染和炎癥如胰腺炎、闌尾炎、燒傷、中暑、多創(chuàng)傷、廣泛手術(shù)中也可見升高[8]。有研究表明，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，PCT不能觸發(fā)腫瘤壞死因子（TNF）及白細(xì)胞介素（IL-6）的表達(dá)，但內(nèi)毒素、TNF、IL-6、IL-1等炎癥因子可誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生和釋放。因此認(rèn)為PCT是一種次級(jí)炎癥介質(zhì)，對(duì)炎癥反應(yīng)過(guò)程具有放大效應(yīng)，但不能啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[12]。

本研究中，將伴有驚厥的病例剔除，其原因在于，在一些缺乏細(xì)菌感染證據(jù)狀況下PCT也可明顯升高，可見于大量細(xì)胞死亡狀態(tài)時(shí)，如創(chuàng)傷、手術(shù)狀態(tài)時(shí)，在這種情況中，PCT值通常下降迅速[13]。臨床中我們觀察到某些病毒感染導(dǎo)致熱性驚厥的患者PCT會(huì)有不同程度的升高，不施與抗生素治療PCT也可以較快下降，推測(cè)同驚厥發(fā)生時(shí)神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞受到不同程度損傷有關(guān)。因此，在臨床用藥時(shí)，我們須綜合判斷，才能做到用藥精準(zhǔn)，而不至于濫用抗生素。此外，低PCT水平結(jié)果可能出現(xiàn)在感染早期或局部感染，在后續(xù)的測(cè)量中會(huì)升高[13]。實(shí)際上，PCT是一個(gè)已被廣泛認(rèn)識(shí)了的生物標(biāo)志物，其應(yīng)用范圍已超越急性時(shí)相，血清PCT水平同冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率和健康個(gè)體的死亡率相關(guān)，高水平的PCT同直腸癌之間有獨(dú)立相關(guān)性[14]。

本研究中，單純細(xì)菌感染性肺炎僅21例，占10.4%，考慮同抗生素的廣泛使用有關(guān)。支原體感染性肺炎組89例，占44.1%，同王雪峰等[1]研究數(shù)據(jù)43.6%相似。支原體合并病毒感染性肺炎占32.2%，如此高的合并感染比率，使得其成為單獨(dú)一組。支原體感染致病機(jī)制復(fù)雜，可能同以下因素有關(guān)：①支原體侵入呼吸道后，借滑行運(yùn)動(dòng)定位于纖毛之間，通過(guò)黏附細(xì)胞器上的P1黏附素黏附于上皮細(xì)胞表面，抵抗黏膜纖毛的清除和吞噬細(xì)胞的吞噬;②支原體黏附于宿主細(xì)胞后其合成的過(guò)氧化氫可引起呼吸道上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并分泌社區(qū)獲得性肺炎呼吸窘迫綜合征（CARDS）毒素等對(duì)呼吸道上皮造成損傷;③支原體感染除引起呼吸系統(tǒng)癥狀外，同時(shí)也引起其他系統(tǒng)的表現(xiàn)，提示免疫因素包括固有免疫及適應(yīng)性免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)在支原體感染的致病中起重要的作用。支原體對(duì)呼吸道黏膜上皮完整性的破壞可能為其他病原的繼發(fā)感染創(chuàng)造條件[15]。本研究中，病毒感染性肺炎，即表現(xiàn)為毛細(xì)支氣管炎的病例27例，占13.4%，明顯低于王雪峰等[1]的36%，推測(cè)可能同近年來(lái)霧化吸入治療的廣泛推廣，此類患者多在門診治愈，未被收入病房有關(guān)。

綜上所述，CRP、PCT在兒童細(xì)菌感染、支原體感染性肺炎時(shí)均升高，但PCT對(duì)于細(xì)菌感染性肺炎具有更高的敏感性，而病毒感染性肺炎CRP、PCT不升高或僅輕度升高，臨床可結(jié)合相應(yīng)的病原學(xué)檢查綜合考慮感染類型，選擇適當(dāng)治療，以減少抗生素的濫用率，保證醫(yī)療安全。

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（收稿日期：2019-01-15）