曲美他嗪聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病心絞痛療效及對(duì)患者心電圖、血清超敏C反應(yīng)蛋白和五聚素3的影響

沈 琳,馬文苑

1.上海市青浦區(qū)中醫(yī)院心電圖室(上海 201700);2.上海市青浦區(qū)中醫(yī)院急診科(上海 201700)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起冠心病，可見動(dòng)脈內(nèi)斑塊，并引起動(dòng)脈的狹窄，引起心肌細(xì)胞缺血、缺氧，繼發(fā)心絞痛[1]，在病變進(jìn)展時(shí)血清中可以出現(xiàn)相關(guān)細(xì)胞因子的變化。超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein ,hs-CRP)屬于急性期反應(yīng)的蛋白[2-3]，對(duì)炎性相關(guān)病變有一定的促進(jìn)作用。近年研究認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化與炎性病變有關(guān)，患者血清中hs-CRP的表達(dá)常升高。五聚素3(Pentameric 3,PTX-3)是血清中能檢測(cè)到的急性反應(yīng)蛋白，屬于長(zhǎng)鏈五聚體蛋白體。冠心病患者血清中PTX-3的表達(dá)升高，對(duì)病變的形成和進(jìn)展有重要作用[4]。曲美他嗪是心肌代謝類藥物，可以促進(jìn)葡萄糖氧化，增加腺苷三磷酸(ATP)含量，改善心肌的代謝，提高抗缺氧的能力。本研究應(yīng)用曲美他嗪和氯吡格雷對(duì)冠心病心絞痛進(jìn)行治療，觀察其療效及對(duì)血清中hs-CRP和PTX-3的影響。

資料和方法

1 一般資料 收集近2年確診為急性冠心病心絞痛的患者作為觀察對(duì)象，共86例。納入依據(jù)《不穩(wěn)定型心絞痛的診斷和治療》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。其中男45例，女41例，年齡41～89歲，平均(64.5±8.9)歲。排除伴有出血性疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、感染及惡性腫瘤。按入院順序編號(hào)，應(yīng)用隨機(jī)原則分為兩組，各43例。觀察組中，男22例，女21例，年齡41～89歲，平均(64.0±8.5)歲。對(duì)照組中，男23例，女20例，年齡42～87歲，平均(65.0±8.6)歲。兩組的一般情況構(gòu)成中的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽屬知情同意書。

2 治療方法 納入患者均行腸溶阿司匹林等常規(guī)藥物治療，不同患者依病情應(yīng)用硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，同時(shí)調(diào)脂及調(diào)節(jié)血壓。對(duì)照組加用氯吡格雷60ml溶于250ml生理鹽水靜點(diǎn)，1次/d，共10d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪緩釋片(生產(chǎn)批號(hào)：2008050)，2次/d，每次35mg，共治療4周。于治療4周后觀察療效。

3 hs-CRP和PTX-3的檢測(cè) 兩組確診后(治療前)和治療4周后進(jìn)行兩種細(xì)胞因子的檢測(cè)。常規(guī)抽取靜脈血3 ml，2000轉(zhuǎn)/min離心，分離血清，-20℃冰箱凍存，樣本于3周內(nèi)集中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。應(yīng)用上海信裕生物公司的ELISA試劑盒，應(yīng)用Bio-Tek Instrument公司的ELX800型酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀，上海手術(shù)器械廠的80-2型離心機(jī)等儀器，采用ELISA法檢測(cè)PTX-3的含量。采用免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP的含量。按說明書進(jìn)行，做好質(zhì)控工作。

4 療效觀察 心絞痛療效：顯效：心絞痛癥狀下降2級(jí)，癥狀消失；有效：癥狀分級(jí)下降1級(jí)；無效：治療后未見明顯改變。心電圖療效：顯效：恢復(fù)到大致正常；有效：ST段回升超過0.05mV，但是未達(dá)到正常，主要導(dǎo)聯(lián)倒置、T波改變變淺，房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯改善。無效：無明顯改變或加重。以顯效和有效認(rèn)定為有效，計(jì)算總有效率。

結(jié) 果

1 兩組心絞痛療效的比較 觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組心絞痛療效的比較 [例(%)]

注：兩組比較，*P<0.05

2 兩組心電圖療效的比較 觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組心電圖療效的比較 [例(%)]

注：兩組比較，*P<0.05

3 兩組治療前、后hs-CRP和PTX-3的比較 兩組hs-CRP和PTX-3在治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)；兩組的hs-CRP和PTX-3在治療后均下降，但是觀察組的下降值更明顯，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前、后hs-CRP和PTX-3的比較(μg/ml)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

討 論

冠心病心絞痛的發(fā)病機(jī)制是粥樣斑塊形成，尤其是當(dāng)斑塊不穩(wěn)定繼發(fā)破潰、出血時(shí)，引起內(nèi)皮下膠原纖維裸露在血管腔表面，膠原纖維作為較強(qiáng)的凝血因子可以直接激活相關(guān)凝血因子并促進(jìn)血小板聚集形成血栓。有人認(rèn)為斑塊內(nèi)的脂質(zhì)成份增加后，巨噬細(xì)胞聚集增多，能誘導(dǎo)并活化炎性相關(guān)因子，促進(jìn)血栓的形成[5-6]。此時(shí)引起不同程度冠狀動(dòng)脈管腔的阻塞，導(dǎo)致心肌的供血減少，供氧減少。在病變形成過程中，血清中某些活化蛋白參與了病變形成的分子機(jī)制。五聚素是一類含有382個(gè)氨基酸的蛋白，是由5個(gè)相同的亞基形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，是非共價(jià)鍵的結(jié)合，結(jié)構(gòu)上可以分為長(zhǎng)五聚體和短五聚體[7]。PTX-3是五聚素家族的重要成員，包括一個(gè)N末端和一個(gè)C-末端區(qū)域，在機(jī)體炎癥發(fā)生過程時(shí)有急性應(yīng)激反應(yīng)的作用[8]。PTX-3可能具有多種生物學(xué)功能，包括參與免疫性的防御、粥樣斑塊的形成、細(xì)胞自身調(diào)控的凋亡與血管生長(zhǎng)的作用等[9]。PTX-3可以由血管內(nèi)皮細(xì)胞、動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，IL-6和IL-12等炎癥因子可以刺激使巨噬細(xì)胞分泌PTX-3。PTX-3作為炎癥刺激的敏感性物質(zhì)，可以提示病變形成時(shí)患者體內(nèi)全身和局部的炎癥反應(yīng)程度。Hs-CRP主要由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[10]，作為炎癥刺激的敏感性物質(zhì)，能提示冠心病心絞痛患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)程度，對(duì)預(yù)示潛在性的心肌損傷和梗死的形成有一定價(jià)值[11]。曲美他嗪是一種 3-酮酰輔酶A硫解酶抑制劑類藥物，具有抗心肌缺血的作用，可以提高冠狀動(dòng)脈的血流量，改善心肌細(xì)胞的缺血，使心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP維持穩(wěn)定。曲美他嗪對(duì)減少鈣離子超載和預(yù)防心肌細(xì)胞酸中毒有一定價(jià)值。也有研究認(rèn)為其具有增強(qiáng)心臟收縮力，提高心排血量，改善微循環(huán)，抑制脂質(zhì)過氧化的作用[12-13]。曲美他嗪可能對(duì)氧自由基有一定的清除作用，并具有強(qiáng)心和升壓的作用[14]。藥物在治療中對(duì)冠心病心絞痛病變形成時(shí)某些活化的蛋白和炎性相關(guān)蛋白可能有一定的調(diào)節(jié)作用。

研究結(jié)果顯示觀察組的療效較明顯，提示曲美他嗪聯(lián)合氯吡格雷的治療作用較好，臨床中可以積極應(yīng)用。氯吡格雷是一種新型二磷酸受體的有效拮抗劑，活性產(chǎn)物能選擇性的與血小板表面的二磷酸腺苷結(jié)合，使二磷酸腺苷介導(dǎo)復(fù)合物的活化受到明顯抑制，對(duì)抗血小板聚集，發(fā)揮抗凝作用。曲美他嗪主要針對(duì)心肌缺氧的治療起重要作用。由于hs-CRP和PTX-3高表達(dá)可以引起炎癥性及免疫性的病理損傷，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞發(fā)生纖維化，促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，引起心肌病變的加重。曲美他嗪能有效下調(diào)hs-CRP和PTX-3的表達(dá)，減輕損傷，減輕炎性刺激[15]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為曲美他嗪具有較強(qiáng)的抗凝血作用，且對(duì)纖溶功能也有一定的影響[16]，因而在治療中，聯(lián)合用藥可以穩(wěn)定細(xì)胞膜及提高心臟的收縮力。Hs-CRP和PTX-3在機(jī)體中的表達(dá)升高，是冠心病心絞痛病變維持的重要因素。在曲美他嗪聯(lián)合氯吡格雷的作用下，hs-CRP和PTX-3的含量下降，炎性因子減少，炎癥引發(fā)損傷減少，炎性的紅細(xì)胞的變形減少，同時(shí)在一定程度上可以緩解缺氧，減輕細(xì)胞的過度刺激和損傷。也有研究認(rèn)為，此種作用過程中可以激活血清中NO和cGMP的反應(yīng)性改變，引起相關(guān)信號(hào)通路的固有反應(yīng)活性的改變，改善缺血性的損傷[17]，使血液中的粘附作用明顯減弱，纖維蛋白原的生成量明顯減少[18]，缺血性病變減輕。hs-CRP和PTX-3下調(diào)后在一定程度上引起炎性活化作用下降，使內(nèi)環(huán)境中粘附相關(guān)的炎性因子趨于動(dòng)態(tài)平衡。因此曲美他嗪在直接治療效果的基礎(chǔ)上并可以有效下調(diào)血清中炎性相關(guān)因子的表達(dá)，使內(nèi)環(huán)境中的相關(guān)因子維持平衡。

總之，曲美他嗪聯(lián)合氯吡格雷對(duì)冠心病心絞痛的治療作用明顯，對(duì)血清中hs-CRP和PTX-3的表達(dá)有明顯下調(diào)作用，對(duì)維持內(nèi)環(huán)境中的細(xì)胞因子平衡有一定價(jià)值，臨床中可以積極應(yīng)用。