青光眼視神經(jīng)M通路損害的研究進展Research advances on M pathway damage of optic nerve in glaucoma

劉丹霞, 余 喬, 2, 張 旺, 曲 勃

(1.中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院 中國醫(yī)科大學眼科醫(yī)院 遼寧省晶狀體重點實驗室, 遼寧 沈陽, 110001;2. 貴州省人民醫(yī)院, 貴州 貴陽, 550002)

青光眼是一種以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，為全球第一位不可逆致盲眼病。2013年在全世界40～80歲的人群中青光眼患病率為3.54%, 預(yù)計到2020年青光眼患者數(shù)將達到7 600萬, 2040年將達到11 180萬，約60%青光眼患者分布于亞洲[1]。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、診療技術(shù)的提高、生活節(jié)奏的改變、文化水平的提高，青光眼疾病譜發(fā)生著變化。有研究[2]顯示原發(fā)性開角型青光眼(POAG)的患病率與原發(fā)性閉角型青光眼(PACG)相當，甚至略高。青光眼性視神經(jīng)病變是原發(fā)性青光眼的核心問題，各種類型青光眼共同的病理結(jié)局是視網(wǎng)膜視神經(jīng)損害，臨床表現(xiàn)為特征性視神經(jīng)萎縮，組織學改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞變性、凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，青光眼性視神經(jīng)病變還伴有視覺通路上外側(cè)膝狀體及初級視皮質(zhì)的跨突觸神經(jīng)元變性。大量研究[3]證實早期青光眼的視盤及視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變先于視野改變。Kerrigan等[4]研究表明，標準視野計檢測出現(xiàn)缺損前，至少25%～35%視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失，提示以標準自動視野計檢查確診青光眼時，青光眼的病程已非早期。青光眼雖然是世界第二大致盲眼病，但大多數(shù)青光眼患者通過合理治療，將眼壓降低到“靶眼壓”水平，完全可以減緩和阻止青光眼性損害的進一步發(fā)展[5]。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞主要包括大細胞和小細胞，分別對應(yīng)不同功能的傳導通路——M通路和P通路。M通路和P通路在生理學上的功能差異很大，早期青光眼傾向于損害M通路功能，可通過探測青光眼引起的黃斑區(qū)M通路功能損害變化，來達到早期診斷青光眼的目的。本研究就青光眼M通路損害研究的新進展綜述如下。

1 視覺通路概述

視路由視神經(jīng)、視交叉、視束、外側(cè)膝狀體、視放射及枕葉視皮質(zhì)組成。

1.1 M通路和P通路

視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞傳導的神經(jīng)通路有M通路和P通路。M通路: 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)大細胞(M細胞)→外側(cè)膝狀體腹側(cè)大細胞層→V1直接或經(jīng)V2→V5╱MT+→后頂葉視皮質(zhì)。P通路: 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)小細胞(P細胞)→外側(cè)膝狀體背側(cè)小細胞層→V1→V2→V4→下顳葉視皮質(zhì)。

M細胞與P細胞分別具有各自不同的特點。M細胞軸突直徑較大，在視網(wǎng)膜的分布比P細胞稀疏，但感受野比P細胞大很多，主要在圖形視覺中起重要作用; P細胞在視網(wǎng)膜的分布比較密集且數(shù)量多，但感受野比M細胞小，主要與顏色信息處理有關(guān)。二者從視網(wǎng)膜到視覺中樞的通道中形成獨立平行且功能不同的兩條通路。M細胞的軸突投射到外側(cè)膝狀體腹側(cè)的大細胞層，外側(cè)膝狀體大細胞層的軸突投射到初級視皮質(zhì)的4Cα層; P細胞的軸突投射到外側(cè)膝狀體背側(cè)的小細胞層，外側(cè)膝狀體小細胞層的軸突投射到初級視皮質(zhì)的4Cβ層[6-7]。這兩條通路繼續(xù)向高級視皮質(zhì)投射時，其獨立性相對減弱[8], 但仍保存相對應(yīng)的皮層優(yōu)勢通路——視覺背側(cè)通路和視覺腹側(cè)通路。視覺背側(cè)通路多由M細胞通路介導，經(jīng)V2或V1直接傳遞到MT+/V5, 再向枕頂葉皮質(zhì)投射。視覺腹側(cè)通路多由P細胞通路介導，由V1經(jīng)V2傳遞至V4, 再向顳下葉皮質(zhì)投射[9]。

1.2 M通路和P通路的功能

M通路和P通路生理學上的功能差異很大。M通路傳導速度較快，主要傳遞亮度信號，低空間頻率變化，低對比度變化，高時間頻率變化，對高度運動敏感，對動態(tài)屬于持續(xù)反應(yīng)，基本無色覺[9]; 空間累加屬于混合性。P通路傳導速度較慢，主要傳遞色彩信號，高空間頻率變化，色彩對比度變化，低時間頻率變化，對慢速運動敏感[9], 對動態(tài)屬于瞬間反應(yīng)，空間累加屬于線性。

1.3 M通路和P通路的損害

M通路細胞數(shù)目少，代償能力差，相比P通路更容易受到影響; 多項研究[10]證實早期青光眼傾向于首先損害M通路功能。多種動物實驗顯示，青光眼和眼壓慢性升高首先導致較大視神經(jīng)節(jié)細胞的受損, Shou T等[11]在慢性高眼壓貓模型中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的密度、大小、最大樹突野半徑、樹突長度都有所縮小, α型神經(jīng)節(jié)細胞樹突的縮小比β型細胞更顯著; 在視網(wǎng)膜及外側(cè)膝狀體中，隨著時間的延長細胞密度下降，并且大細胞比小細胞更容易受損。Ito Y等[12]在日本青光眼猴模型中發(fā)現(xiàn)在高眼壓狀態(tài)下的第2周，首次觀察到外側(cè)膝狀體M細胞層神經(jīng)元丟失，第12周時首次觀察到外側(cè)膝狀體P細胞層神經(jīng)元丟失，說明在高眼壓狀態(tài)下雖然M層細胞和P層細胞均有受損，但在早期M層細胞比P層細胞更易受損。隨后Shimazawa等[13]在短尾猴青光眼模型中同樣發(fā)現(xiàn)早期青光眼大細胞層受損程度要重于小細胞層。人類中M細胞與P細胞相比差距更大，青光眼中軸突較大的視神經(jīng)節(jié)細胞更容易早期受累和丟失，人類青光眼的臨床病理報告顯示，外側(cè)膝狀體核和視皮層存在神經(jīng)退化，青光眼病例中M細胞神經(jīng)元顯著少于相應(yīng)年齡的對照者。尸檢原發(fā)性開角型青光眼患者發(fā)現(xiàn)外側(cè)膝狀體的體積較年齡匹配的正常人明顯減少且大細胞層減少得更明顯[14]。Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大細胞性通路的對比增益標記和對比敏感度明顯降低，而對小細胞性通路的影響較小。Wen W[16-17]在研究中同樣證實了青光眼易于選擇性損害大細胞通路。

上述動物實驗、人青光眼及視覺電生理學的研究表明, M通路損害更早且更嚴重，探測M通路功能有利于早期青光眼損害的發(fā)現(xiàn)，可以建立一種通過探測M通路功能來評判視神經(jīng)功能的方法，為早期發(fā)現(xiàn)青光眼損害提供依據(jù)。

2 視覺誘發(fā)電位

人眼視網(wǎng)膜受到視覺信息刺激后，在視錐、視桿細胞內(nèi)引起光化學及光電反應(yīng)，產(chǎn)生電位改變，形成神經(jīng)沖動，傳給雙極細胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，經(jīng)由視神經(jīng)、視交叉、視束、外側(cè)膝狀體、視放射終止于大腦皮層的距狀裂視覺中樞。這個過程可用電生理學方法記錄下來。視覺電生理是對視網(wǎng)膜至視覺中樞功能的系統(tǒng)檢查法，能用客觀無損的方法測量人類視覺功能。

傳統(tǒng)視覺電生理包括眼電圖(EOG)、視網(wǎng)膜電圖(ERG)、視覺誘發(fā)電位(VEP)。ERG包括全視野ERG、圖形ERG(PERG)和多焦ERG(mfERG); VEP包括閃光VEP(F-VEP)、圖形VEP(P-VEP)及多焦VEP(mfVEP)。臨床最常用的是P-VEP和F-VEP, 可替代方法較少，操作相對簡單，患者順應(yīng)性強，操作時間較短，成本低。VEP測量大腦皮層枕葉區(qū)對視刺激發(fā)生的生物電反應(yīng)，反映了視網(wǎng)神經(jīng)節(jié)細胞至視覺中樞的整條通路的功能狀態(tài)，是一種檢測視神經(jīng)通路損傷的客觀檢查方法[18]。傳統(tǒng)的視覺誘發(fā)電位在視神經(jīng)、視路疾病中應(yīng)用廣泛，但各種疾病引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷及視神經(jīng)損傷都會使VEP出現(xiàn)潛伏期延遲、振幅降低[19-20], 因此限制了傳統(tǒng)視覺誘發(fā)電位在青光眼功能評估中的應(yīng)用。

總之，臨床需要更加精準的醫(yī)療設(shè)備早期發(fā)現(xiàn)并明確診斷青光眼，以使青光眼患者得到及時的防治，在有生之年保存有用的視力，切實提高患者的視覺質(zhì)量與生活質(zhì)量。