局部心外膜脂肪組織厚度聯(lián)合中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值評價(jià)冠心病及其嚴(yán)重程度的價(jià)值

秦華麗，邢 鈺，趙 巖，邢軍輝，張文博，李 凌

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 鄭州 450052

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是發(fā)展中國家發(fā)病率、病死率較高的疾病之一。 研究[1]證實(shí)，內(nèi)臟脂肪組織與肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗、心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)與腸系膜、網(wǎng)膜等內(nèi)臟脂肪組織有相同的胚胎來源，被認(rèn)為是內(nèi)臟脂肪組織的可靠預(yù)測指標(biāo)。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，磁共振檢查作為一種多參數(shù)、多維度的無創(chuàng)成像技術(shù)，具有較高的空間分辨率，不僅成為評估心臟結(jié)構(gòu)與功能等的“一站式”檢查，而且是公認(rèn)的測量人體脂肪組織的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。本研究采用心臟磁共振技術(shù)測量不同冠脈分布區(qū)局部EAT厚度，探討其聯(lián)合中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)預(yù)測冠心病及評估冠脈病變嚴(yán)重程度的臨床價(jià)值。

1 對象與方法

1.1研究對象回顧性分析2018年1月1日至2018年6月1日鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科擬診冠心病且接受冠脈造影的292例患者的臨床資料，包括入院時(shí)采集的患者生命體征、身高、體重等一般指標(biāo)，禁食禁飲8 h后次日清晨檢測的血常規(guī)[白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR]、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]、腎功能[尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)]、血脂譜[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血糖等相關(guān)指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全，心包積液，存在磁共振檢查禁忌證者。

1.2冠脈造影檢查患者平臥，常規(guī)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺行冠脈造影術(shù)，由有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科介入醫(yī)師分別采集右冠狀動(dòng)脈(RCA)至少2個(gè)體位、左冠狀動(dòng)脈(LCA)至少4個(gè)體位的數(shù)據(jù)，各主要分支及開口均清晰顯影。各主支血管直徑狹窄>50%診斷為冠心病。冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度采用SYNTAX評分進(jìn)行評估，分值越高表明越嚴(yán)重[3]。

1.3心臟磁共振檢查患者屏氣狀態(tài)下接受18通道相控陣線圈的3.0 T磁共振掃描。掃描方法：在自由穩(wěn)態(tài)快速梯度回波序列上(True FISP)從心尖到心底連續(xù)成像，獲得二腔心及四腔心電影序列。成像參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間3.2 ms，回波時(shí)間1.4 ms，翻轉(zhuǎn)角65°，層厚6 mm，層間距1.2 mm。沿心臟長軸四腔心層面分別測量左側(cè)、右側(cè)房室溝EAT厚度，沿心臟短軸二腔心乳頭肌層面測量前室間溝EAT厚度(垂直于心包測得的最大距離)。同時(shí)獲得左室收縮末期和舒張末期容積，計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0進(jìn)行分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)比較非冠心病組與冠心病組臨床資料的差異；采用logistic回歸模型分析各因素對冠心病發(fā)生的影響。繪制ROC曲線分析局部EAT厚度、NLR對冠心病的預(yù)測價(jià)值；應(yīng)用Pearson相關(guān)分析評價(jià)EAT厚度、炎癥指標(biāo)與SYNTAX積分的關(guān)系，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1非冠心病組與冠心病組臨床資料的比較292例中，經(jīng)冠脈造影確診為冠心病181例。冠心病組與非冠心病組患者臨床資料的比較見表1。冠心病組年齡、高血壓病者比例、高脂血癥者比例、糖尿病者比例、吸煙(連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月以上，≥2支/d)者比例、NLR、LDL-C、右側(cè)房室溝EAT厚度、左側(cè)房室溝EAT厚度、前室間溝EAT厚度水平均高于非冠心病組，HDL-C水平低于非冠心病組。

表1 非冠心病組與冠心病組臨床資料的比較

EATRAVG：右側(cè)房室溝EAT厚度；EATLAVG：左側(cè)房室溝EAT厚度：EATAIVG：前室間溝EAT厚度

2.2Logistic回歸分析以冠心病為因變量，以兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。各分類變量賦值如下：冠心病(對照=0，病例=1)、高血壓(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、高脂血癥(否=0，是=1)、吸煙(否=0，是=1)。結(jié)果顯示，校正了高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等因素后，隨著左側(cè)房室溝EAT厚度增加、NLR水平升高，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，見表2。

表2 logistic回歸分析

2.3EATLAVG、NLR對冠心病的診斷價(jià)值采用logistic回歸，分別以EATLAVG、NLR和兩者聯(lián)合為自變量構(gòu)建冠心病預(yù)測模型，回歸方程分別為lnP=-2.109+0.303×EATAVGL，lnP=-1.443+0.653×NLR和lnP=-3.544+0.259×EATLAVG+0.634×NLR(模型均有意義，P<0.05)。根據(jù)這3個(gè)模型繪制ROC，曲線下面積(95%CI)分別為0.720(0.665～0.771)、0.801(0.751～0.846)和0.825(0.776～0.867)，聯(lián)合診斷效能最高(P<0.001)

2.4EATLAVG、NLR與SYNTAX積分的關(guān)系冠心病組患者EATLAVG、NLR與SYNTAX積分呈正相關(guān)(r分別為0.477和0.439，P<0.001)。

3 討論

脂肪組織在人體不同部位的分布與其功能密切相關(guān)，心臟周圍脂肪組織由心包脂肪組織(pericardial adipose tissue，PAT)和EAT共同組成， PAT起源于原始胸間質(zhì)，由乳內(nèi)動(dòng)脈供血，包括位于臟層心包和壁層心包之間以及覆蓋于壁層心包外表面的脂肪組織；EAT起源于內(nèi)臟中胚層，由冠狀動(dòng)脈分支供血，包括位于心肌和臟層心包之間的脂肪組織，主要分布于房室溝和室間溝，包繞在冠狀動(dòng)脈外表面，與毗鄰心肌及冠脈之間無筋膜組織分隔[4]。PAT與心肌及冠脈相隔較遠(yuǎn)，并有心包纖維相分隔，對心臟功能及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響可能不及EAT顯著，這一觀點(diǎn)在Dabbah等[5]的研究中得到了驗(yàn)證。

既往文獻(xiàn)[6-8]多采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)、多層螺旋CT(MSCT)研究EAT厚度、體積等參數(shù)對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心血管不良預(yù)后等的潛在預(yù)測價(jià)值。TTE檢查花費(fèi)少、耗時(shí)短，但因易受心動(dòng)周期影響，僅能測量右室游離壁EAT厚度，且存在肥胖患者成像質(zhì)量差等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用有限；MSCT評價(jià)冠脈狹窄及斑塊性質(zhì)具有較大的優(yōu)勢，但在測量脂肪組織方面不及MRI，且存在電離輻射，限制了其在部分患者中的應(yīng)用；MRI無創(chuàng)、無輻射，作為測量脂肪組織的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其在測量EAT上優(yōu)于TTE、MSCT?？紤]到EAT不對稱分布的解剖特點(diǎn)，分別測量左、右冠狀動(dòng)脈主支走行區(qū)EAT厚度，能更好地反映EAT對毗鄰冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化事件的影響。本研究結(jié)果顯示，冠心病組右側(cè)房室溝、左側(cè)房室溝及前室間溝的EAT厚度均高于非冠心病組。

動(dòng)脈粥樣硬化是ASCVD的始動(dòng)環(huán)節(jié)，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[9-10]。NLR是一種新興的炎癥標(biāo)志物， 因其價(jià)格低廉、容易獲取、可重復(fù)性好、應(yīng)用日漸廣泛。已有文獻(xiàn)[11-14]報(bào)道NLR的增高與外周動(dòng)脈粥樣硬化、冠脈疾病、腦卒中等密切相關(guān)。本研究比較了非冠心病組和冠心病組NLR水平后發(fā)現(xiàn)，冠心病組NLR水平明顯增高，相關(guān)性分析及l(fā)ogistic回歸分析結(jié)果均提示NLR水平與冠心病關(guān)系密切，可能是冠心病的危險(xiǎn)因素；EATLAVG和NLR對冠心病有一定的預(yù)測價(jià)值，兩者聯(lián)合預(yù)測效果更佳。

EAT的生物學(xué)效應(yīng)及其參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚不明確。動(dòng)物研究[15]表明，EAT與其他內(nèi)臟脂肪的不同之處在于它具有更強(qiáng)大的游離脂肪酸合成和釋放能力，這有很大的潛力可以刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。EAT作為代謝活躍的內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生和釋放白細(xì)胞介素、TNF-α、MCP-1、脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、PAI-1等脂肪因子，通過“旁分泌”或“滋養(yǎng)血管分泌”的途徑作用于毗鄰冠狀動(dòng)脈，其中致炎細(xì)胞因子的表達(dá)增多可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[16]。Mazurek等[17]的研究結(jié)果表明，冠心病患者EAT中炎癥介質(zhì)水平高于皮下脂肪組織。以上研究結(jié)果顯示，EAT作為生物活性分子的來源影響著心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能，通過局部產(chǎn)生致動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞因子對臨近心肌及冠脈發(fā)揮毒性作用。

SYNTAX積分包括冠脈優(yōu)勢型、病變數(shù)、病變的血管節(jié)段數(shù)、病變的不良特征等共計(jì)12個(gè)問題，最初用于客觀評價(jià)冠脈解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性[3]，隨后較多的用于評價(jià)冠脈病變嚴(yán)重程度、預(yù)測心血管不良事件、評估患者臨床預(yù)后等[18-20]。本研究發(fā)現(xiàn)EATLAVG、NLR水平與SYNTAX積分呈正相關(guān)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，校正其他危險(xiǎn)因素后，EATLAVG、NLR水平為預(yù)測冠心病的指標(biāo)，這一結(jié)果與既往研究[21-22]結(jié)果基本一致。

綜上所述，EATLAVG聯(lián)合NLR水平對冠心病具有較高的臨床預(yù)測價(jià)值，且兩者與冠心病嚴(yán)重程度正相關(guān)。但是，本研究尚存在一定的局限性。首先，作為單中心回顧性研究，其結(jié)論有待多中心、更多樣本量來檢驗(yàn)；其次，局部EAT厚度的測量缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各個(gè)中心的測量方法、測量部位存在一定的差異；最后，EAT致冠脈粥樣硬化的可能機(jī)制仍需大量組織學(xué)研究來闡明。