順鉑腹腔熱灌注化療用于卵巢癌術(shù)后的臨床療效分析

張林林 孫丹杰 張薏 蔣學(xué)祿

卵巢癌是第二常見的女性生殖器官惡性腫瘤，其發(fā)生率僅次于宮頸癌。有研究數(shù)據(jù)顯示，每年卵巢癌的新發(fā)病例為204449 例，死亡病例為124860 例。死亡率高達(dá)61.12%，位居?jì)D科惡性腫瘤之首［1］。尚東方等［2］研究顯示在所有確診卵巢癌的患者當(dāng)中，高達(dá)75% 的患者處于晚期。卵巢癌一線治療方式為手術(shù)聯(lián)合化療。傳統(tǒng)的卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對(duì)于晚期卵巢癌患者尤其是合并大量腹水者效果常不理想，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不佳。近年來，全身化療聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療（HIPEC）逐漸吸引了廣大醫(yī)學(xué)專家的注意。該技術(shù)通過將化學(xué)藥物高溫送入腹腔，增加區(qū)域劑量強(qiáng)化。以達(dá)到更好的殺腫瘤細(xì)胞作用。本研究針對(duì)細(xì)胞減滅術(shù)（CRS）患者術(shù)后予以順鉑腹腔熱灌注化療后續(xù)以常規(guī)TP方案靜脈化療。取得了較為滿意的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省中醫(yī)院婦科2015年5月至2016年5月收治入院經(jīng)治療的初次腫瘤CRS后卵巢癌患者90例，依據(jù)治療方案的不同隨機(jī)分為對(duì)照組、熱療組、熱化療組，每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)術(shù)后病理提示所有患者卵巢癌診斷均已確診，根據(jù)FIGO分期均已屬于III-IV期；（2）所有患者均已實(shí)施滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，殘留病灶≤2cm。；（3）年齡36～70歲；（4）患者同意參與治療研究，入院時(shí)臨床資料信息完備，便于隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肝腎功能異常及腫瘤惡病質(zhì)患者，難以耐受腹腔熱灌注治療者；（2）精神異常，不能配合者；（3）廣泛腹腔粘連者；（4）不能耐受化療者；（5）早期卵巢癌患者；（6）造血功能障礙者。對(duì)照組年齡38～65 歲，平均（49.73±1.43）歲，漿液性囊腺癌23例、粘液性囊腺癌4 例、透明細(xì)胞癌2 例，子宮內(nèi)膜樣癌1例；Ⅲ 期18 例、Ⅳ期12例。熱療組年齡37～69歲，平均（49.20±1.42）歲，漿液性囊腺癌22例、粘液性囊腺癌4例、子宮內(nèi)膜樣癌3例，透明細(xì)胞癌1例；Ⅲ 期19例、Ⅳ期11例。熱化療組年齡36～68歲，平均（52.10±1.35）歲，漿液性囊腺癌24例、粘液性囊腺癌3例、透明細(xì)胞癌2例，子宮內(nèi)膜樣癌1例；Ⅲ期13例、Ⅳ期13例。三組患者在年齡、臨床分期及細(xì)胞分型等一般資料方面差異不明顯（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已通過本院倫理委員會(huì)審批，所有治療方案均取得患者及其家屬知情同意，并均已簽署相關(guān)知情同意書。

表1 三組患者的一般情況（n）

1.2 治療方法（1）對(duì)照組：30例患者均于本院行腹腔鏡下卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后1周開始給予單純TP靜脈化療方案（具體藥物用量：紫杉醇 150mg/m2，順鉑75mg /m2，靜脈滴注）；每3周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。（2）熱療組：所有患者在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)關(guān)腹前，在患者腹腔內(nèi)交叉（腹腔左上至右下、左下至右上）放置四根灌注管。關(guān)腹后即刻應(yīng)用 BR-TRG-I 型體腔熱灌注治療系統(tǒng)開始腹腔熱灌注治療（溫度保持在43℃，灌注速度設(shè)定為500ml/min，用生理鹽水3500ml循環(huán)恒溫灌注，1h/次），灌注前15min肌內(nèi)注射哌替啶（100mg）。于術(shù)后第3天、第5天給予相同操作，共3次。結(jié)束后拔除腹腔灌注管。術(shù)后第7天開始給予與對(duì)照組相同的TP方案靜脈化療，每3周為1 個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。（3）熱化療組：30例已行卵巢癌減滅術(shù)的患者在上述相同的熱療操作基礎(chǔ)上，加用順鉑腹腔用藥治療，具體方法如下：灌注前15min肌內(nèi)注射哌替啶（100mg）。并注入10ml利多卡因及10mg地塞米松有助于減輕腹膜反應(yīng)，首次灌注液加入順鉑90mg，第2次、第3次灌注液加順鉑60mg，并于第3次灌注結(jié)束后將60mg順鉑注入腹腔內(nèi)，夾閉灌注管，24 h 后開放。7d后開始與對(duì)照組相同的TP靜脈化療方案，每3周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。所有患者均在治療2個(gè)療程后進(jìn)行效果評(píng)價(jià)，并隨訪2年。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察三組患者治療2個(gè)療程后臨床療效以及三組患者中白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝腎功能損害等不良事件的發(fā)生率，隨訪2年后比較三組的復(fù)發(fā)率和生存率。評(píng)價(jià)療效根據(jù)WHO 制定的抗腫瘤治療客觀療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：（1）腫瘤完全消失，且無(wú)新病灶出現(xiàn)，相關(guān)指標(biāo)無(wú)異常則為完全緩解（CR）；（2）腫瘤體積減?。?/2，無(wú)新病灶出現(xiàn)則為部分緩解（PR）；（3）腫瘤體積增大＜1/4，無(wú)新病灶出現(xiàn)則為穩(wěn)定（SD）；（4）腫瘤體積增大＞1/4，且出現(xiàn)新病灶則為進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療后臨床療效比較 見表2。

表2 三組患者治療后臨床療效比較［n（%）］

2.2 三組患者1～2年內(nèi)生存率及復(fù)發(fā)率的比較 見表3。

表3 三組患者的生存及復(fù)發(fā)情況比較［n（%）］

2.3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表4。

表4 三組患者不良反應(yīng)比較（n）

3 討論

卵巢癌是最為常見的女性生殖道惡性腫瘤之一，病死率位居首位。其5年生存率＜50%［3］。因其隱匿性強(qiáng)，疾病早期常無(wú)明顯癥狀。確診時(shí)70%已為中晚期。貽誤了最佳病灶切除時(shí)機(jī)，卵巢癌具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)。其中以腹盆腔的種植轉(zhuǎn)移最為常見，導(dǎo)致生成大量的惡性積液。因此單純的手術(shù)治療不能完全清掃淋巴結(jié)及剔除癌組織，術(shù)后較易復(fù)發(fā)。然而全身靜脈化療藥物主要是通過血管到達(dá)癌灶，難以達(dá)到有效的治療濃度，且腹膜對(duì)藥物的滲透性較低，尚不足以將隱藏在腹膜內(nèi)的惡變細(xì)胞完全清除。另外，隨著化療次數(shù)的增多，鉑類耐藥性也隨之升高，復(fù)發(fā)率也將隨著時(shí)間的推移而發(fā)展。因此常規(guī)的術(shù)后靜脈化療治療效果不佳。

熱療是近年來被公認(rèn)的卵巢癌治療方案，基于癌細(xì)胞的熱敏度低，不具有耐熱性。當(dāng)溫度升高至42℃～43 ℃，癌細(xì)胞蛋白質(zhì)開始發(fā)生變性、壞死，喪失復(fù)制及無(wú)限制增殖能力。而正常的細(xì)胞可耐受此溫度，不被損傷。HIPEC是在高溫殺傷腫瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)上，給予腹腔化學(xué)藥物治療，具有在CRS后立即進(jìn)行化療的優(yōu)點(diǎn)。熱療可以顯著增加化療劑的滲透性，使得腹腔內(nèi)化學(xué)藥物濃度高峰提高至常規(guī)化療的17～663 倍［4］，最大化的增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、壞死。此時(shí)利用腹腔內(nèi)的持續(xù)高溫環(huán)境一并殺滅對(duì)化療不敏感的G0期殘留癌細(xì)胞，兩者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同發(fā)揮對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。有研究顯示［5］，HIPEC可徹底清除腹腔內(nèi)殘余癌細(xì)胞。并且因該部分藥物不直接進(jìn)入體循環(huán)可顯著減少化療藥物對(duì)腎臟及消化道的毒副作用。HIPEC是新興的一種腹腔惡性腫瘤的輔助治療方法，對(duì)于腹腔轉(zhuǎn)移及并發(fā)惡性腹水的晚期卵巢癌患者效果獨(dú)特。自1980年Spratt等首次提出后，眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)該項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行了不斷探索，使其日趨成熟并逐漸應(yīng)用于臨床［6］。本資料結(jié)果顯示，CRS術(shù)后患者TP方案全身靜脈化療聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療，無(wú)論從臨床有效率、生存時(shí)間、復(fù)發(fā)率上均最優(yōu)良（P＜0.05），而又無(wú)明顯增加其治療后不良并發(fā)癥的發(fā)生率（P＞0.05）。

綜上所述，對(duì)中晚期卵巢癌術(shù)后患者采取化療聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療安全有效，能夠提高生存率降低復(fù)發(fā)率。然而，最近的一項(xiàng)調(diào)查顯示，目前為止該治療方式缺乏廣泛接受，采用和可訪問性仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。因此，需要更多的臨床學(xué)者在未來的研究中使用大型前瞻性隊(duì)列進(jìn)一步驗(yàn)證。以促進(jìn)其在臨床上的推廣應(yīng)用。