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    卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎: 7例報告并文獻復(fù)習(xí)

    2019-06-01 03:27:42王觀鳳張賽男鄭麗嬌彭冬先
    分子影像學(xué)雜志 2019年2期
    關(guān)鍵詞:畸胎瘤腦炎腦脊液

    王觀鳳,張賽男,鄭麗嬌,彭冬先

    南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣東 廣州 510220

    抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)腦炎最早由Dalmau等[1]診斷,主要臨床表現(xiàn)為癲癇、自主神經(jīng)功能障礙、意識障礙、精神行為異常、運動障礙和中樞性低通氣等[2]。目前病因及發(fā)病機制不明,致病率、致殘率高,預(yù)后差。因此,進一步揭示抗NMDAR腦炎的病因并闡明其發(fā)病機制,有助于該病的早期診斷、早期治療及預(yù)后改善。有研究發(fā)現(xiàn)部分合并有卵巢畸胎瘤的該腦炎患者在接受腫瘤切除和免疫治療后多數(shù)患者預(yù)后良好[3-4]。隨后越來越多研究表明,抗NMDAR腦炎與卵巢畸胎瘤關(guān)系密切[1,5-6],認(rèn)為是卵巢畸胎瘤組織異位表達的NMDAR,刺激機體產(chǎn)生針對異位NMDAR的自身抗體,在血腦屏障通透性增加的情況下進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),并作用于神經(jīng)元表面NMDAR而引起疾病。然而,隨后多項研究表明在抗NMDAR腦炎患者中,只有少部分患者合并有卵巢腫瘤,在兒童以及男性患者幾乎未見腫瘤存在[7]。此外,絕大部分單純畸胎瘤患者并不會發(fā)生抗NMDAR腦炎[8]。另外亦有研究表明正常卵巢組織亦可表達抗NMDAR抗體[9]。因此抗NMDAR抗體腦炎與卵巢畸胎瘤腫瘤的關(guān)系尚存諸多爭議,相關(guān)的發(fā)病機制尚有待更深入的研究。本文分析南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院2014年7月~2017年12月收治的7例抗NMDAR抗體腦炎合并卵巢畸胎瘤患者的臨床資料,旨在探討卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR腦炎的臨床特征、治療方法及預(yù)后,提高對該疾病的臨床認(rèn)識。

    1 病例資料

    1.1 一般資料

    選取南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院自2014年7月~2017年12月收治的明確診斷抗NMDAR抗體腦炎且同時合并卵巢畸胎瘤的患者7例(表1)。

    1.2 臨床表現(xiàn)

    7例患者均有精神行為異常(包括焦慮、、興奮、抑郁、性格改變、自主神經(jīng)功能障礙、意識障礙、幻覺、譫妄、胡言亂語等)。其中1例患者僅表現(xiàn)為精神行為異常及前驅(qū)癥狀。有前驅(qū)癥狀者5例,主要表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、疲乏等,其中2例患者以此為首發(fā)癥狀。首發(fā)癥狀表現(xiàn)為精神行為異常、意識障礙、癲癇發(fā)作的患者分別有2例、1例、2例。6例患者同時有癲癇發(fā)作、意識障礙、自主神經(jīng)功能異常、不自主運動,其中3例患者因中樞性低通氣行氣管切開機械輔助通氣。

    表1 7例卵巢畸胎瘤相關(guān)性抗NMDAR抗體腦炎患者的臨床資料

    1.3 既往病史

    7例患者既往體健,均無腦炎發(fā)作病史。其中1例患者既往發(fā)現(xiàn)有卵巢畸胎瘤,未行特殊處理;另1例患者曾行卵巢畸胎瘤剝除術(shù)。

    1.4 輔助檢查

    患者急性期腦電圖均提示可見異常改變,主要表現(xiàn)為輕中度異常腦電圖,表現(xiàn)為腦電彌漫性θ/δ波活動。5例患者頭顱MR可見異常改變,主要表現(xiàn)為腦炎改變。7例患者B超檢查均發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤,均考慮卵巢畸胎瘤可能性大。腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)7例患者抗NMDAR抗體均陽性,血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)6例患者抗NMDAR抗體陽性,1例陰性。

    1.5 治療

    7例患者在確診抗NMDAR抗體腦炎后均予丙種球蛋白聯(lián)合大劑量激素沖擊治療,輔以抗癲癇、營養(yǎng)神經(jīng)等治療,并在發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤后行卵巢畸胎瘤切除術(shù),其中1例因不成熟畸胎瘤行患側(cè)卵巢切除術(shù)。6例患者術(shù)后病理回報成熟型囊性畸胎瘤,其中5例含有腦組織(神經(jīng)組織),1例患者術(shù)后病理回報未成熟型畸胎瘤(II型)。

    1.6 治療及預(yù)后

    術(shù)后,7例患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均逐漸減輕,病情明顯較前好轉(zhuǎn),其中6例患者病情好轉(zhuǎn)平穩(wěn)后出院,另1例氣管切開患者術(shù)后脫機后可自主呼吸,但仍有癲癇發(fā)作及不自主運動,但發(fā)作次數(shù)明顯減少。隨訪至今,7例患者整體一般情況可,均未見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腫瘤再發(fā)。檢測7例患者血抗NMDAR抗體均為陰性,轉(zhuǎn)陰時間為3~12月。因腦脊液取材困難,未能準(zhǔn)確隨訪腦脊液中抗NMDAR抗體的轉(zhuǎn)陰情況。

    2 討論

    抗NMDAR腦炎是一種新發(fā)現(xiàn)的邊緣葉副腫瘤性腦炎,副腫瘤性邊緣性腦炎最早由Corsellis等[10]提出,是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)外腫瘤的遠距離效應(yīng)導(dǎo)致的腦炎發(fā)作[11],臨床表現(xiàn)多為精神行為異常、短時記憶缺失、顳葉癲癇間發(fā)作等,目前常見的副腫瘤性邊緣性腦炎原發(fā)腫瘤有小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、畸胎瘤、卵巢癌、胸腺瘤、乳腺癌、睪丸癌等。有研究在一組合并有卵巢良性畸胎瘤的年輕女性腦炎患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗NMDAR抗體[1]。目前,越來越多文獻提出抗NMDAR抗體腦炎與卵巢畸胎瘤密切相關(guān),有研究在該類患者的卵巢腫瘤組織中找到了MNDAR抗體,證實了抗NMDAR腦炎與卵巢畸胎瘤的密切聯(lián)系[12-13]。然而兩者的關(guān)系存在許多的爭議,抗NMDAR抗體腦炎的發(fā)病機制及其與卵巢畸胎瘤的相關(guān)性尚未完全明確,需進一步的研究。

    2.1 病因

    雖然近年國內(nèi)外對抗NMDAR腦炎的相關(guān)報道研究逐漸增多,但目前抗NMDAR腦炎的確切病因仍是不明確的,其可能的病因復(fù)雜多樣,主要包括腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、自身免疫損傷、脫髓鞘性疾病、內(nèi)分泌因素、基因遺傳因素等。大部分研究認(rèn)為畸胎瘤引起的自身免疫應(yīng)答是抗NMDAR腦炎的主要病因,單純皰疹病毒感染更常見于兒童患者[14]。而內(nèi)分泌、遺傳基因等病因相關(guān)研究較少,僅見少數(shù)病例報道。

    2.2 發(fā)病機制

    抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制未完全明確,目前國內(nèi)外比較認(rèn)可的機制是腫瘤引起的自身免疫損傷。大部分研究均認(rèn)為引起抗NMDAR腦炎相關(guān)臨床表現(xiàn)的主要原因在于體內(nèi)抗NMDAR抗體的存在[1,12,15],導(dǎo)致體內(nèi)NMDAR的功能減退,進而引起一系列的腦炎癥狀。NMDAR是樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的離子型谷氨酸受體,具有調(diào)節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑以及學(xué)習(xí)記憶功能當(dāng)NMDAR被過度激活,大量的鈣離子進入神經(jīng)元胞內(nèi),胞內(nèi)鈣超載,最終引起細(xì)胞凋亡。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),卵巢畸胎瘤中的神經(jīng)組織含有抗NMDAR亞單位,該組織可產(chǎn)生抗NMDAR抗體釋放到血清和腦脊液中,進而與海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜表面的NMDAR結(jié)合從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的NMDAR數(shù)量減少,最終引起精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[16]。

    2.3 臨床表現(xiàn)

    抗NMDAR腦炎,典型的臨床表現(xiàn)是精神行為異常、意識障礙、癲癇、通氣不足及自主神經(jīng)紊亂等。目前一般將抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)分為前驅(qū)期、精神病期、無反應(yīng)期、不隨意運動期及逐漸恢復(fù)期5期,但各階段并無嚴(yán)格界限[17-18]。本報道7例患者臨床表現(xiàn)與文獻報道基本符合,有5例患者有前驅(qū)癥狀,主要表現(xiàn)為頭痛、上感,疲乏等不適。7例患者均有精神異常的表現(xiàn),其中兩例患者為首發(fā)癥狀,起病均被誤診為精神科疾病。本報道中有6例患者均出現(xiàn)了不同程度的意識障礙,其中1例患者以意識減退為首發(fā)癥狀。有1例患者僅表現(xiàn)為精神異常,其余6例患者可見自主神經(jīng)功能障礙及不自主運動,3例患者病程中因中樞性低通氣行氣管切開機械輔助通氣。術(shù)后隨訪該7例患者,預(yù)后均良好。

    2.4 輔助檢查

    2.4.1 血清及腦脊液檢測 特異性檢查為血清和腦脊液抗NMDAR抗體檢測。相關(guān)文獻顯示,與無腫瘤者相比,合并有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者期抗體滴度較高,且與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān),并認(rèn)為腦脊液抗體陽性較血清抗體陽性意義更大[19-20]。但患者腦脊液和血清抗體滴度大小與該疾病預(yù)后及復(fù)發(fā)情況尚未明確,目前尚存在爭議[20]。本報道7例患者腦脊液檢測均可見抗NMDAR抗體陽性,其中6例患者血清學(xué)檢測抗NMDAR抗體陽性,1例陰性。

    2.4.2 頭顱MR及腦電圖 抗NMDAR腦炎患者頭顱影像學(xué)改變多無特異性,有文獻報道,僅一半患者頭顱MRI可表現(xiàn)為脫髓鞘改變及非特異性的側(cè)腦室旁的腦白質(zhì)變性,部分患者出現(xiàn)類似于急性播散性腦脊髓炎樣影像改變[12,21-22]。腦電圖檢查可見額、顳慢波或δ波,有時,有時可監(jiān)測到癲癇樣放電,但均無特異性[12]。本報道7例患者頭顱MR及腦電圖均未見特異性改變。

    2.4.3 CT及超聲檢查 主要用于輔助檢查是否合并腫瘤,如卵巢畸胎瘤,有助于診斷抗NMDAR腦炎。

    2.5 診斷

    抗NMDAR腦炎尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前該腦炎診斷主要依靠典型的腦炎臨床表現(xiàn)及腦脊液或血清抗體陽性。有研究提出,女性患者出現(xiàn)不明原因的精神癥狀,同時伴有癲癇發(fā)作、運動障礙、記憶喪失、自主神經(jīng)功能障礙等表現(xiàn),應(yīng)注意完善腦脊液和或血清學(xué)抗NMDAR抗體檢測,陽性者即可診斷抗NMDAR腦炎,病程中出現(xiàn)中樞性通氣不足及合并有卵巢畸胎瘤者更是應(yīng)該高度懷疑[23]。

    2.6 治療及預(yù)后

    2.6.1 治療 目前該腦炎臨床常用一線治療包括:甲基潑尼松龍、血漿置換、丙種球蛋白等;效果不佳者,可考慮二線治療:如括利妥昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺的單獨使用與聯(lián)合使用[24]。有研究曾分析了100例抗NMDAR腦炎病例,指出合并卵巢腫瘤的該腦炎患者在手術(shù)切除腫瘤后病情好轉(zhuǎn),預(yù)后較無腫瘤者好[12]。亦有研究得出相同的結(jié)論[13]。因此對于抗NMDAR腦炎患者一旦發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤,建議盡快行腫瘤切除術(shù)[24]。本報道7例患者均是在行卵巢畸胎瘤切除術(shù)后病情明顯好轉(zhuǎn),這與文獻報道結(jié)果相符。

    2.6.2 預(yù)后 抗NMDAR腦炎是一種臨床癥狀嚴(yán)重、經(jīng)歷多個疾病階段、可治療的疾病,大多數(shù)預(yù)后較好。本病的預(yù)后和早期診斷、早期治療關(guān)系密切,合并卵巢畸胎瘤的患者較無腫瘤者整體預(yù)后好,切除腫瘤后,大部分患者可較快康復(fù)。

    總而言之,抗NMDAR腦炎病情發(fā)展迅速,但具體發(fā)病機制尚未完全明確。臨床上診斷相對困難,易誤診為其他類型腦病,從而耽誤病情,影響疾病預(yù)后。合并有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者預(yù)后相對較好,大部分患者在腫瘤切除后病情明顯好轉(zhuǎn)。因此在臨床上,抗NMDAR腦炎需引起多學(xué)科的關(guān)注,懷疑是抗NMDAR腦炎的患者,應(yīng)盡快完善婦科相關(guān)腫瘤檢查,發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤者應(yīng)盡快行腫瘤切除術(shù)。

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