關(guān)于孕激素藥物用于早期妊娠防止流產(chǎn)的進(jìn)一步研究

石 玲 張 月

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110034）

孕激素類藥物在臨床上具有廣泛的應(yīng)用，主要包括：婦科內(nèi)分泌治療及藥物避孕，圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域以及輔助生殖領(lǐng)域[1]。該類藥物根據(jù)其結(jié)構(gòu)的不同，而被分為天然孕激素和合成孕激素2種。天然黃體酮是從黃姜（穿地龍）中提取合成的天然孕激素，其結(jié)構(gòu)與體內(nèi)自身分泌的孕酮結(jié)構(gòu)一致，故統(tǒng)稱為天然孕激素[2]。其作為黃體支持和妊娠維持的最重要的激素類藥物，主要通過以下幾個(gè)方面作用[3]：促使子宮內(nèi)膜從增生期轉(zhuǎn)化為分泌期，使子宮做好接受胚胎植入的準(zhǔn)備，在妊娠早期可穩(wěn)定子宮內(nèi)膜，同時(shí)減少妊娠期子宮的興奮性，抑制其活動(dòng)，松弛平滑肌，使胚胎及胎兒在子宮腔內(nèi)安全生長(zhǎng)；妊娠后通過促進(jìn)母-胎界面CD56+淋巴細(xì)胞分泌孕酮誘導(dǎo)封閉因子，促進(jìn)母-胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。合成孕激素制劑有逆轉(zhuǎn)錄孕酮衍生物（地屈孕酮）、19去甲睪酮衍生物（如炔諾酮、左炔諾孕酮、炔諾孕酮、雙醋炔諾醇等）、17α-羥孕酮衍生物（醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、羥孕已酸酯、醋酸環(huán)丙孕酮等），但是合成孕激素的結(jié)構(gòu)改變會(huì)產(chǎn)生不同的“非孕激素效應(yīng)”[4]。合成孕激素在體內(nèi)不易代謝，雖然生物利用度與天然黃體酮相比較有顯著的提高，但合成孕激素具有溶黃體、雄激素樣作用，存在頭痛、情緒改變、胎兒男性化、致畸等不良反應(yīng)，可能增加子代出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)[2]?；谀壳笆袌?chǎng)上常用于防止習(xí)慣性流產(chǎn)的主流產(chǎn)品為黃體酮產(chǎn)品以及地屈孕酮產(chǎn)品；本文主要針對(duì)該兩個(gè)產(chǎn)品在保胎方面的用藥情況進(jìn)行相應(yīng)的分析。

1 常用保胎孕激素藥物結(jié)構(gòu)分類

1.1 黃體酮的結(jié)構(gòu)分析：黃體酮（分子式為C21H30O2）是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，是維持妊娠所必需的成分之一，對(duì)雌激素激發(fā)過的子宮內(nèi)膜能夠產(chǎn)生顯著的影響。目前，市面上黃體酮制劑有注射劑、膠囊劑（黃體酮軟膠囊-琪寧）、栓劑、凝膠劑等劑型。該類制劑均是因?yàn)槠淦鹦С煞值慕Y(jié)構(gòu)式與卵巢分泌的黃體酮結(jié)構(gòu)式一致，從而進(jìn)行的命名，屬于內(nèi)源性黃體酮。黃體酮原料藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末或無色結(jié)晶，在水中幾乎不溶，在無水乙醇中易溶，在丙酮和脂肪油中微溶。其鑒別多采用紅外與紫外的方式進(jìn)行。圖1分別為黃體酮的結(jié)構(gòu)式以及日本藥典中記載的紅外鑒別圖譜。

圖1 黃體酮結(jié)構(gòu)式

圖2 黃體酮的紅外圖譜

1.2 地屈孕酮的結(jié)構(gòu)分析：地屈孕酮（分子式為C21H28O2）是由6-去氫孕酮在通過紫外線照射后，形成的一種旋光異構(gòu)體。其與天然孕激素的不同之處在于：地屈孕酮結(jié)構(gòu)式中，6、7為碳原子之間去氫形成了一個(gè)雙鍵，并將9位碳原子上的氫基由α位變成β位，10位碳原子上的甲基由β位轉(zhuǎn)變?yōu)棣廖?，屬于逆轉(zhuǎn)錄孕酮，在自然界中并不存在這種結(jié)構(gòu)式，屬于合成產(chǎn)物[3]。地屈孕酮原料藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在水中幾乎不溶，在丙酮中溶解，在96%乙醇中微溶。日常原料藥鑒別主要采取紅外光譜法。下圖為地屈孕酮原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式以及日本藥典中的紅外圖譜。見圖3、圖4。

圖3 地屈孕酮結(jié)構(gòu)式

圖4 地屈孕酮紅外光譜圖

由上述可見，二者的官能團(tuán)無明顯區(qū)別，但是在基本母核的10位上二者存在手性區(qū)別。

2 上市/下市情況

2.1 黃體酮制劑市場(chǎng)情況：黃體酮最早使用劑型為注射劑，于1940年上市銷售，至今已有近百年歷史[5]。而微粉化黃體酮始于1980年，由法國(guó)BESINS公司原研生產(chǎn)，至今亦有近30年的臨床用藥，現(xiàn)在全球80多個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)銷售。國(guó)內(nèi)知名品牌琪寧（黃體酮軟膠囊）于2003年11月10日獲新藥證書，屬于微粉化黃體酮制劑，至今也有15年的安全用藥歷史。

2.2 地屈孕酮制劑市場(chǎng)情況：根據(jù)了解，地屈孕酮首先于1970年于歐洲上市，后在美國(guó)、日本等多個(gè)國(guó)家注冊(cè)申報(bào)。而根據(jù)現(xiàn)在國(guó)外藥監(jiān)局查詢，現(xiàn)已經(jīng)在美國(guó)、英國(guó)等地下市，雖然有報(bào)道稱其是以商業(yè)原因下市[6]，但是根據(jù)2008年《WHO Drug Information》[7]（《世界衛(wèi)生組織藥物信息》）第22卷第二期中發(fā)表了關(guān)于地屈孕酮的一篇報(bào)道，對(duì)于其是否因?yàn)榇嬖谄渌蚨鴮?dǎo)致下市存疑。文章報(bào)道內(nèi)容如下：孕激素（例如地屈孕酮）被用來維持早期妊娠幾十年，但是，這種做法似乎是基于在理論上的考慮，而沒有有力的證據(jù)。因?yàn)閷?duì)于有效性試驗(yàn)展開的方法和倫理問題需要被考慮，所以大部分的證據(jù)相對(duì)于現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)而言還是匱乏。

2.2.1 安全性評(píng)價(jià)：鑒于妊娠期用藥對(duì)胎兒是否存在安全隱患是廣大用藥婦女最關(guān)心的問題，瑞典、丹麥、瑞士、澳大利亞、美國(guó)等國(guó)家均制定了其適合自己國(guó)情的相關(guān)孕期用藥分類方法。其中，最為廣泛使用的指導(dǎo)方法是美國(guó)FDA曾在1979年制定的孕期用藥分類方法，F(xiàn)DA根據(jù)大量的研究，對(duì)于鑒定過的藥物按照安全性等級(jí)分為A、B、C、D和X級(jí)[8]。見表1。

表1 孕期用藥的FDA分級(jí)

根據(jù)研究者查詢美國(guó)FDA官網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，黃體酮軟膠囊（商品名：PROMETRIUM）的說明書[9]，其中對(duì)于懷孕期間的用藥說明提示到，其妊娠期用藥分類為B級(jí)。而據(jù)著作《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[10]描述：天然孕酮（progesterone，黃體酮）未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。人工合成的孕激素如炔諾酮（norethindrone）、甲羥孕酮（medroxyprogesterone）均屬于D類藥物，有弱致畸作用。故作為保胎、或診斷妊娠最好應(yīng)用黃體酮，避免使用甲羥孕酮等人工合成的孕激素。因此，再結(jié)合兩個(gè)產(chǎn)品本身性質(zhì)的定義進(jìn)行區(qū)分：地屈孕酮作為非內(nèi)源性的人工孕激素歸屬于D類，相對(duì)安全性比較下，黃體酮高于地屈孕酮。

2.2.2 不良反應(yīng)：俗話說“是藥三分毒”，即在一定層面上反應(yīng)了藥物在服用后會(huì)存在一定的不良反應(yīng)。孕激素類藥不良反應(yīng)，常見癥狀為頭暈頭痛、惡心、嗜睡等。此外也有部分較為嚴(yán)重不良反應(yīng)事件被研究學(xué)者報(bào)道：

2.2.2.1 先天性畸形問題：①在2009年，《Early Human Development》期刊中[11]，A Queisser-Luft曾報(bào)道：其通過統(tǒng)計(jì)了1977年～2005年，有28名孕婦在懷孕期間使用地屈孕酮，但是后期出生的孩子存在先天性出生缺陷，缺陷的類型多樣。這次的統(tǒng)計(jì)體現(xiàn)了地屈孕酮與先天性畸形或許存在潛在的關(guān)系。②Mahmoud Zaqout MD等研究者先后于2015年在《Pediatric Cardiology》期刊[12]，以及2017年8月的《The Lancet》期刊中[13]（柳葉刀，為全世界最悠久及最受重視的同行評(píng)審性質(zhì)之醫(yī)學(xué)期刊），發(fā)布了關(guān)于早期妊娠期口服地屈孕酮與先天性心臟病相關(guān)性的病例對(duì)照研究，通過二項(xiàng)分類logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠前三月通過地屈孕酮給藥的孕婦母親所分娩的先天性心臟病兒童（202人中75人）比對(duì)照組兒童母親更為常見（200人中有36人，調(diào)整優(yōu)勢(shì)比2.71，95%置信區(qū)間為1.54～4.24，P＜0.001），觀察組的地屈孕酮暴露率遠(yuǎn)高于對(duì)照組。體現(xiàn)了孕期使用地屈孕酮與子代先天性心臟病之間的正相關(guān)系。③根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》（化學(xué)藥和生物制品卷2010年版）中對(duì)于地屈孕酮的相關(guān)描述[14]，地屈孕酮雖然無相關(guān)資料明確表示不能在孕期使用，但是指出有個(gè)案報(bào)道嬰兒生殖道發(fā)育異常。

2.2.2.2 自身免疫性孕酮皮炎：自身免疫性孕酮性皮炎是一種慢性、泛發(fā)性類似皰疹樣皮炎的有特征性水皰的大皰性疾病，該病是Shelley等在1964年最早報(bào)道[15-16]。該病發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為是機(jī)體對(duì)自身孕激素或其代謝產(chǎn)物或人工孕激素類藥物產(chǎn)生的一種超敏反應(yīng)。孕酮引起的皮炎很少見，典型病例是對(duì)內(nèi)源性孕酮過敏的女性，但也可由攝入外源性孕酮而引起[17]?？赡苁侨梭w對(duì)黃體酮的自身敏感所致，皮損有時(shí)可能呈蕁麻疹樣、多形紅斑或汗皰疹樣多形性損害。①在2015年《藥物不良反應(yīng)雜志》中曾報(bào)道：1名41歲女性患者經(jīng)確診患有子宮內(nèi)膜增生，其擁有15年系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）病史，在第一個(gè)療程通過口服地屈孕酮10 mg，每天2次，連服7 d。但在服藥的第4天后發(fā)現(xiàn)：面部呈現(xiàn)紅色斑丘疹。次月開始第2個(gè)療程，按照同樣劑量服用地屈孕酮14 d，皮疹情況加重，逐漸發(fā)展為全身性膿皰病。通過嚴(yán)密診斷，考慮為地屈孕酮引起的自身免疫性孕酮皮炎。在停止地屈孕酮治療的同時(shí)，給予抗過敏治療，經(jīng)過2個(gè)月的治療后，患者的皮疹情況有所好轉(zhuǎn)。隨診3個(gè)月，未再出現(xiàn)皮疹。②2012年國(guó)外研究者在《Autoimmunity Reviews》中稱：通過幾種調(diào)查表明，孕激素和合成孕激素以不同的方式影響自身免疫疾病，和免疫介導(dǎo)損傷，該影響主要取決于（合成）孕激素的濃度、參與免疫器官中表達(dá)的孕激素受體，靶向免疫細(xì)胞或組織。在低生理水平，孕激素即可以增強(qiáng)紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中干擾素-α（IFN-α）作用。

綜上所述，目前市面上的黃體酮制劑所用黃體酮原料藥結(jié)構(gòu)與人體自身分泌的孕激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全一致，并且已在臨床使用近百年之久，較合成孕激素具有更長(zhǎng)的臨床使用時(shí)間，未出現(xiàn)過胎兒致畸的不良反應(yīng)事件報(bào)道。而合成孕激素與人體自身分泌的內(nèi)源性孕激素存在本質(zhì)上（化學(xué)結(jié)構(gòu)）的區(qū)別，其對(duì)于人體的安全性通過FDA妊娠用藥分類等級(jí)、不良反應(yīng)程度及事件分析，均不如天然孕激素。故而建議在臨床上以天然孕激素（黃體酮軟膠囊（琪寧）），作為預(yù)防先兆流產(chǎn)以及習(xí)慣性流產(chǎn)首選。