不同劑量右美托咪定對老年患者內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后認(rèn)知功能的影響

曹惠鵑，趙紅，周錦，周南，張鐵錚

(1北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，沈陽 110016；2沈陽市第四人民醫(yī)院麻醉科，沈陽 110031)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是老年患者手術(shù)后常見的一種并發(fā)癥，可延長患者住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，給生活帶來嚴(yán)重不良影響。研究表明，老年患者全麻后1周內(nèi)POCD的發(fā)生率高達(dá)25.8%[1]。而老年人膽胰疾病發(fā)病率是年輕人的4倍，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)已廣泛被用于老年膽胰疾病患者[2]。ERCP一般采取不進(jìn)行氣管插管的監(jiān)測麻醉(monitored anesthesia care，MAC)，因此要求一定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及制動(dòng)深度。本課題組前期對比了右美托咪定與瑞芬太尼在ERCP手術(shù)中的應(yīng)用，證實(shí)右美托咪定可很好地用于ERCP手術(shù)，并減少呼吸抑制的發(fā)生。研究表明右美托咪定能在降低患者應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，減少炎癥因子的釋放[3]，降低腦卒中老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率[4]，為此本研究觀察了右美托咪定對老年患者行ERCP術(shù)后POCD的影響，并檢測患者血漿中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)以及可溶性蛋白-100β(soluble protein 100-β，S-100β)水平變化，探討其可能的發(fā)生機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2014年5月至2015年1月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科擇期行ERCP的老年患者120例，隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組(C組)、0.5 μg右美托咪定組(D1組)和0.8 μg右美托咪定組(D2組)，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅱ～Ⅲ級；年齡≥65歲；既往無明確診斷的心肺病史；既往無腦卒中、腦外傷及腦部手術(shù)史；術(shù)前成人簡易智能精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表評分≥23分；既往無明確診斷的心理疾病、抑郁癥等；空腹血糖<7.0 mmol/L；手術(shù)時(shí)間<60 min。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有明確診斷的惡性高血壓、冠心病、嚴(yán)重心律失常及心功能不全；有顱腦外傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病；有明顯的精神疾病及服用抗精神病藥物史；體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m2或者<18.5 kg/m2；圍手術(shù)期發(fā)生不良事件(大出血、呼吸暫停、心腦血管意外)；術(shù)中發(fā)生意外死亡；各種原因致實(shí)驗(yàn)不能嚴(yán)格按照要求正常進(jìn)行；手術(shù)時(shí)間>60 min；中途患者及家屬要求終止實(shí)驗(yàn)；術(shù)后拒絕隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，并與患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h，禁飲4 h，入室后監(jiān)測心率(heart rate，HR)、心電圖(electrocardiogram，ECG)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)等生命體征。建立靜脈通路，局部麻醉下右橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動(dòng)脈血壓，采動(dòng)脈血查血?dú)饧半娊赓|(zhì)，然后常規(guī)經(jīng)特制的可行氣體采集的鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，監(jiān)測腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)。D1組和D2組患者麻醉誘導(dǎo)前給予右美托咪定1.0 μg/kg，輸注時(shí)間10 min；誘導(dǎo)時(shí)給予舒芬太尼0.1 μg/kg、丙泊酚1 mg/kg緩慢靜脈推注。維持時(shí)D1組每小時(shí)給予右美托咪定0.5 μg/kg，丙泊酚2～5 mg/kg；D2組每小時(shí)給予右美托咪定0.8 μg/kg，丙泊酚2～5 mg/kg。C組麻醉誘導(dǎo)前給予相同容積的生理鹽水；誘導(dǎo)時(shí)給予舒芬太尼0.1 μg/kg、丙泊酚1 mg/kg緩慢靜脈推注；維持時(shí)每小時(shí)給予丙泊酚2～5 mg/kg。BIS維持在40～60。嚴(yán)密監(jiān)測患者術(shù)中生命體征變化，當(dāng)血壓下降>30%時(shí)，給予麻黃堿10 mg提升血壓，HR<45次/min時(shí)靜脈推注阿托品0.3 mg提升HR。呼氣末二氧化碳(end tidal carbon dioxide，ETCO2)維持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，維持SpO2>90%。根據(jù)術(shù)中體動(dòng)變化及時(shí)推注丙泊酚，每次0.5 mg/kg。SpO2<90%、ETCO2>45 mmHg、呼吸頻率(respiratory rate，RR)<8次/min轉(zhuǎn)為面罩吸氧，直至SpO2>95%。手術(shù)結(jié)束時(shí)給予昂丹司瓊8 mg、氟比洛芬酯50 mg防止蘇醒期躁動(dòng)、惡心和嘔吐發(fā)生。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于手術(shù)前即刻(Ta)、手術(shù)結(jié)束后即刻(Tb)、術(shù)后24 h(Tc)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取靜脈血2 ml置于乙二胺四乙酸(disodium ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA)真空抗凝管中，-20℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血漿中IL-6、TNF-α及S-100β水平。神經(jīng)精神功能測定：分別于術(shù)前1 d(T1)、術(shù)后1 d(T2)和術(shù)后3 d(T3)用MMSE量表評估患者認(rèn)知功能。MMSE評分低于基礎(chǔ)值2分認(rèn)為發(fā)生POCD[5,6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

相比C組，D1組和D2組患者麻醉維持中丙泊酚用藥量減少，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組患者的其他臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 3組患者IL-6、TNF-α和S-100β蛋白水平比較

相比Ta，3組患者Tb和Tc時(shí)IL-6、TNF-α和S-100β蛋白水平均明顯升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。相比C組，D1組和D2組Tb和Tc時(shí)IL-6、TNF-α和S-100β蛋白水平降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3組患者體動(dòng)、呃逆及呼吸抑制發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表1 3組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data among three groups (n=40)

D1:0.5 μg/(kg·h)dexmedetomidine ;D2:0.8 μg/(kg·h)dexmedetomidine;C:control;BMI:body mass index;ASA:American Society of Anesthesiologists;MMSE:mini-mental state examination.

ItemGroupTaTbTcIL-6D13.05±1.244.11±1.63?#6.39±4.11?#D22.93±0.954.21±2.56?#13.44±18.21?#C 3.24±1.976.26±4.90?25.43±33.30?TNF-αD17.82±3.378.38±3.48?#8.17±2.08?#D26.48±2.727.17±3.64?#7.03±2.19?#C 7.77±2.719.17±3.75?9.02±4.41?S-100βD11 009.45±308.251 312.46±233.51?#1 411.37±234.26?#D21 007.26±305.351 310.82±230.49?#1 409.63±231.58?#C 1 024.43±331.191 699.20±376.32?1 798.01±377.47?

D1:0.5 μg/(kg·h)dexmedetomidine;D2:0.8 μg/(kg·h)dexmedetomidine;C:control;Ta:preoperation;Tb:immediately after operation;Tc:24 h after operation;IL-6:interleukin-6;TNF-α:tumor necrosis factor-α;S-100β:soluble protein-100β.Compared with Ta,*P<0.05;compared with group C,#P<0.05.

表3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較
Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions among three groups [n=40,n(%)]

GroupBody movementHiccupsRespiratory depressionD13(7.5)1(2.5)0(0)D22(5.0)1(2.5)0(0)C9(22.5)6(15.0)6(15)χ26.9546.69612.632P value0.0310.0350.002

D1:0.5 μg/(kg·h)dexmedetomidine;D2:0.8 μg/(kg·h)dexmedetomidine;C:control.

2.4 3組患者POCD發(fā)生率比較

D1和D2組患者術(shù)后1 d時(shí)1例發(fā)生POCD，發(fā)生率均為2.5%(1/40)，C組患者術(shù)后共8例發(fā)生POCD，分別發(fā)生在術(shù)后1 d和術(shù)后3 d,發(fā)生率為20.0%(8/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。

3 討 論

POCD是老年人在接受手術(shù)后較常發(fā)生的一種并發(fā)癥，常見臨床表現(xiàn)有煩躁不安、記憶受損、社交能力下降等，屬于輕度認(rèn)知功能障礙[7]，近期可出現(xiàn)精神恍惚、語無倫次、記憶力喪失，而遠(yuǎn)期則可表現(xiàn)為社交能力喪失、生活不能自理，嚴(yán)重者發(fā)展成阿爾茲海默病，給家庭和社會增加負(fù)擔(dān)[8]。

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)藥，分布半衰期約6 min，消除半衰期2 h，除了鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛外，具有可喚醒特點(diǎn)，因此可控性更強(qiáng)。既往研究表明右美托咪定可減少麻醉誘導(dǎo)期硫噴妥鈉及維持期芬太尼用量[9]。本研究對象所使用的藥物種類、批號均無差別，因此術(shù)中丙泊酚用量多少與是否使用右美托咪定有關(guān)。術(shù)中BIS值40～60，麻醉深度基本靠調(diào)節(jié)丙泊酚用量維持，C組丙泊酚用量(182.01±61.88)mg，而研究組用量分別為(112.84±40.10)mg和(100.96±46.64)mg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步證明右美托咪定可減少圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜藥物的使用劑量。Kanda等[10]把右美托咪定應(yīng)用在心臟手術(shù)中，結(jié)果證明丙泊酚用量比對照組用量減少，本研究結(jié)果與其相符。右美托咪定鎮(zhèn)靜過程中無呼吸抑制作用，且具有鎮(zhèn)痛作用，因此可有效降低ERCP手術(shù)刺激所致不適，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

研究表明手術(shù)所致組織損傷可激活外周固有免疫系統(tǒng)，促進(jìn)機(jī)體釋放炎癥介質(zhì)，而外周炎癥因子可通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或通過激活血腦屏障內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞來合成并釋放炎癥因子，造成中樞炎癥反應(yīng)，進(jìn)而干擾神經(jīng)元活動(dòng)，擾亂突觸間的聯(lián)系和信號傳導(dǎo)，誘發(fā)POCD[11]。目前IL-6和TNF-α被認(rèn)為是最典型的促炎細(xì)胞因子，并且促炎反應(yīng)在手術(shù)創(chuàng)傷時(shí)被延長。右美托咪定可減輕脂多糖引起的炎癥反應(yīng)，降低死亡率，并可降低患者TNF-α和IL-6水平[12，13]。右美托咪定可通過Toll樣受體/核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)途徑及煙堿型乙酰膽堿受體α7 抑制炎癥[14,15]。本研究結(jié)果表明，與Ta時(shí)比較，Tb和Tc時(shí)3組患者IL-6和TNF-α水平均明顯升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見ERCP術(shù)可促進(jìn)機(jī)體促炎細(xì)胞因子釋放。Tb和Tc時(shí)，D1組和D2組IL-6和TNF-α水平均低于C組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明老年患者ERCP中應(yīng)用右美托咪定可一定程度降低手術(shù)結(jié)束時(shí)和術(shù)后IL-6和TNF-α水平，減輕炎癥反應(yīng)。S-100β 蛋白是一種酸性鈣離子結(jié)合蛋白，極易通過血腦屏障，可反映早期腦受損程度，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，還可評估全麻后POCD概率[16，17]。與Ta時(shí)比較，Tb和Tc時(shí)3組患者S-100β蛋白水平均明顯升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明ERCP術(shù)可誘發(fā)腦功能受損。Tb和Tc時(shí)，D1組和D2組S-100β蛋白水平均低于C組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明老年患者ERCP中應(yīng)用右美托咪定可一定程度降低術(shù)后S-100β蛋白水平，減輕腦損傷和降低POCD發(fā)生率，其機(jī)制可能與其降低炎性因子水平相關(guān)。

綜上，老年患者ERCP術(shù)中應(yīng)用右美托咪定不僅可減少丙泊酚用藥量，還可降低術(shù)后POCD的發(fā)生率，其機(jī)制可能與減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。