早期、足量應(yīng)用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯對(duì)增殖性狼瘡性腎炎患者療效及預(yù)后的影響

肖李艷 陳勇 王愛國

[摘要] 目的 分析早期、足量應(yīng)用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯對(duì)增殖性狼瘡性腎炎患者的療效及預(yù)后的影響。 方法 選取重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科2016年4月～2017年10月收治的92例增殖性狼瘡性腎炎患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組各46例。對(duì)照組早期應(yīng)用足量激素和環(huán)磷酸酰胺治療，觀察組早期應(yīng)用足量激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，比較兩組臨床療效。 結(jié)果 與對(duì)照組比較，觀察組治療總有效率明顯升高（P < 0.05），治療后的尿素氮、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量結(jié)果與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。經(jīng)1年隨訪，觀察組患者的腎臟病復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 早期、足量應(yīng)用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯對(duì)增殖性狼瘡性腎炎有顯著療效，可改善患者腎功能，降低腎臟病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且藥物安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 增殖性狼瘡性腎炎；激素；嗎替麥考酚酯；不良反應(yīng)；復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（c）-0058-04

[Abstract] Objective To analyze the effect of early and sufficient application of hormone combined with mortethaphenolate on the efficacy and prognosis of patients with proliferative lupus nephritis. Methods From April 2016 to October 2017， 92 patients with proliferative lupus nephritis admitted and treated in the Department of Internal Medicine of the People′s Hospital of Kaizhou District Chongqing were selected and divided into two groups according to the random number table method， 46 patients in each group. The control group was treated with adequate Hormone and Cyclophosphamide at the early stage， and the observation group was treated with adequate Hormone combined with Motimecophenolate at the early stage， and the clinical effects of the two groups were compared. Results Compared with the control group， the total effective rate was significantly increased in the observation group （P < 0.05）， and the results of urea nitrogen， serum creatinine level and 24 h urine protein quantification after treatment were lower than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. After 1 year follow-up， the recurrence rate of renal disease in the observation group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. Conclusion Early and sufficient application of Hormone combined with Morteofloxacin has a significant effect on proliferative lupus nephritis， which can improve the renal function of patients， reduce the risk of renal recurrence， and the drug safety is relatively high.

[Key words] Proliferative lupus nephritis； Hormone； Mycophenolate mofetil； Adverse reactions； Recurrence

狼瘡性腎炎屬于系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的常見并發(fā)癥，統(tǒng)計(jì)顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，60%左右的患者有腎臟受損表現(xiàn)，可以說，腎臟受損是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者死亡的一個(gè)重要原因，對(duì)于此類疾病應(yīng)積極治療，盡可能延長患者的生存時(shí)間[1]。狼瘡性腎炎病情易反復(fù)，病程較長[2-3]，因此這一疾病的治療屬于長期免疫調(diào)控過程。臨床治療增殖性狼瘡性腎炎的藥物較多，其傳統(tǒng)方案是應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，但這一方案的療效仍有一定的提升空間[4]。近年來，隨著多靶點(diǎn)免疫新療法在難治性狼瘡性腎炎治療中逐漸得到應(yīng)用，嗎替麥考酚酯這一可對(duì)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖發(fā)揮抑制作用的藥物逐漸在臨床中得到應(yīng)用[5]。重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）內(nèi)科近年來嘗試為增殖性狼瘡性腎炎患者實(shí)施激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，效果明顯，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院內(nèi)科2016年4月～2017年10月收治的92例增殖性狼瘡性腎炎患者，所有患者簽署知情同意書，且本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各46例。對(duì)照組中男29例，女17例；年齡21～55歲，平均（36.87±2.36）歲；觀察組中男27例，女19例；年齡22～57歲，平均（36.92±2.41）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)腎臟病學(xué)（第3版）[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷；②患者精神狀態(tài)良好，理解能力與表達(dá)能力正常；③患者治療依從性良好，無癲癇病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病因引發(fā)腎炎患者；②合并腦病或嚴(yán)重的內(nèi)臟損傷者；③近4周有相關(guān)中藥制劑治療史者；④存在嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者。

1.2 方法

對(duì)照組早期應(yīng)用足量激素和環(huán)磷酸酰胺治療：給予患者甲潑尼龍（常州四藥制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160218）靜脈滴注，每日用藥0.5 g，每日用藥1次，持續(xù)用藥3 d，之后換為甲潑尼龍（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160130）口服，每次45 mg，1次/d，連續(xù)用藥4周后，將劑量逐漸降低，最終降低到每日10 mg，1次/d。在開始激素治療的2周內(nèi)，首次實(shí)施環(huán)磷酸酰胺（生產(chǎn)廠家：青島金峰制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160212）0.75 g/m2靜脈沖擊治療，1次/d。連續(xù)治療6個(gè)月。觀察組早期應(yīng)用足量激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，其中激素用藥方法和對(duì)照組相同。誘導(dǎo)期給予患者嗎替麥考酚酯（生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160125）0.5 g，口服，2次/d，結(jié)合患者具體情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①評(píng)估兩組患者的臨床治療效果[7]，完全緩解（CR）：經(jīng)治療，患者24 h尿蛋白定量不足0.4 g/L，未見活動(dòng)性尿沉渣，血白蛋白水平≥35 g/L，血清肌酐水平為正常狀態(tài)，或與基礎(chǔ)值相比升高程度<15%；部分緩解（PR）：經(jīng)治療，患者24 h尿蛋白定量降低到基礎(chǔ)值的50%以下，不足3 g/L，血清肌酐水平正常，或與基礎(chǔ)值相比升高程度不足15%，血白蛋白水平≥30 g/L；未緩解：不符合完全緩解、部分緩解的判斷標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②在治療前后，測(cè)定患者尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平及24 h尿蛋白定量。③觀察兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。④展開1年隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組疾病復(fù)發(fā)情況，包括腎臟病復(fù)發(fā)、腎外復(fù)發(fā)兩種，腎臟病復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為：完全緩解的患者，24 h尿蛋白定量≥1.0 g/L，或部分緩解的患者24 h尿蛋白定量升高≥2.0 g/L[8]；腎外復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為：SLE-DAI升高>4分，患者出現(xiàn)狼瘡性肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)癥狀、關(guān)節(jié)痛、血管炎或皮疹，或出現(xiàn)狼瘡性心肌炎、漿膜腔炎、狼瘡性肺炎等，或經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 治療前后腎功能指標(biāo)測(cè)定結(jié)果比較

治療前兩組患者的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者以上各項(xiàng)指標(biāo)均低于治療前（P < 0.05），且觀察組BUN、Scr、24 h尿蛋白定量均低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

兩組均有不良反應(yīng)出現(xiàn)，且不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均消失，未造成嚴(yán)重影響。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組疾病復(fù)發(fā)情況比較

兩組CR與PR的患者均有腎臟病復(fù)發(fā)和腎外復(fù)發(fā)表現(xiàn)，觀察組腎臟病復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）；兩組腎外復(fù)發(fā)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

狼瘡性腎炎的治療是漫長的過程，一般可分為兩階段，其一為誘導(dǎo)期，治療重點(diǎn)是對(duì)腎臟炎性反應(yīng)及時(shí)控制，降低腎臟受損程度，盡可能促使患者臨床癥狀完全緩解；而在維持期，治療的目的在于盡量延長患者生存期，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。狼瘡性腎炎中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ型患者的預(yù)后情況均比較良好，而Ⅲ、Ⅳ型以及合并Ⅴ型膜性病變的狼瘡性腎炎患者，即增殖性狼瘡性腎炎患者的預(yù)后不佳[10-11]，需探索有效的治療方案。

激素是治療增殖性狼瘡性腎炎的有效藥物，一般臨床應(yīng)用較多的是甲潑尼龍，這一藥物具有較強(qiáng)的抗炎效果，藥效作用持久[12]，且機(jī)體的鈉潴留較少，安全性較高。為提高治療效果，臨床常會(huì)在激素治療的基礎(chǔ)上，加入其他藥物聯(lián)合治療。增殖性狼瘡性腎炎既往常用治療方法為環(huán)磷酸酰胺沖擊治療，雖然這一方法可取得一定效果，但易引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如骨髓抑制、感染、肝毒性等[13-14]。

嗎替麥考酚酯是一種免疫抑制劑，最早用于器官移植術(shù)后的免疫排異反應(yīng)的治療[15-16]。在上世紀(jì)九十年代末，該藥物開始在腎臟疾病中得到應(yīng)用。嗎替麥考酚酯以酶酚酸為主要有效活性物質(zhì)，該藥物在腎小球類疾病治療中的作用機(jī)制如下：①嗎替麥考酚酯對(duì)T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞的增殖具有高度選擇性的抑制作用，促使淋巴細(xì)胞盡快凋亡，同時(shí)可對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)予以抑制，降低慢性炎癥部位中淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞的聚集程度[17]；②嗎替麥考酚酯可對(duì)單核細(xì)胞增殖予以抑制，促使單核細(xì)胞凋亡，并可經(jīng)p38 MAP途徑來對(duì)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向腎臟的遷移中必需的趨化因子（單核細(xì)胞趨化蛋白1）表達(dá)過程發(fā)揮抑制作用；③對(duì)腎臟系膜細(xì)胞增殖過程發(fā)揮抑制作用，促使細(xì)胞外基質(zhì)的沉積減少，降低腎臟組織的受損程度；④可對(duì)足細(xì)胞功能加以維持，促使尿蛋白減少。⑤樹突狀細(xì)胞對(duì)于狼瘡性腎炎的發(fā)病與進(jìn)展發(fā)揮著重要抗原呈遞作用，而體驗(yàn)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，嗎替麥考酚酯可對(duì)樹突狀細(xì)胞成熟過程予以抑制，同時(shí)還可對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖、結(jié)締組織合成發(fā)揮抑制作用，促使巨噬細(xì)胞、高密度脂蛋白朝血管壁集聚的過程受到抑制，并可抑制纖維細(xì)胞的增生，這有助于降低腎臟受損程度，對(duì)腎臟的慢性纖維化進(jìn)程予以延緩[18]。

本研究中，我院內(nèi)科對(duì)增殖性狼瘡性腎炎患者均在早期應(yīng)用足量的激素展開治療，與此同時(shí)，對(duì)照組以環(huán)磷酸酰胺治療，觀察組加用嗎替麥考酚酯治療。分析研究結(jié)果可知，與對(duì)照組比較，觀察組治療總有效率明顯提高（P < 0.05），治療后的尿素氮、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05），提示，早期、足量應(yīng)用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠有效改善增殖性狼瘡性腎炎患者的腎功能，減輕患者臨床癥狀，有助于縮短疾病給患者造成的不適體驗(yàn)時(shí)間，這正是嗎替麥考酚酯本身具有的保護(hù)腎臟功能、改善患者預(yù)后的機(jī)制所決定的。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P < 0.05），提示與環(huán)磷酸酰胺比較，嗎替麥考酚酯這一藥物的安全性更高。值得注意的是，在治療中，應(yīng)結(jié)合患者淋巴細(xì)胞、血白蛋白、腎功能、體重及血藥濃度等，對(duì)嗎替麥考酚酯應(yīng)用劑量適當(dāng)、適時(shí)調(diào)整，從而最大限度發(fā)揮治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)增殖性狼瘡性腎炎患者實(shí)施免疫抑制劑治療后，很多患者可達(dá)到緩解狀態(tài)，并進(jìn)入維持治療的階段，而維持治療的首要目的就是減少疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[19-21]，使患者保持疾病緩解的穩(wěn)定狀態(tài)。因此，本研究將疾病復(fù)發(fā)率作為觀察指標(biāo)之一。研究結(jié)果顯示，經(jīng)1年隨訪，觀察組患者的腎臟病復(fù)發(fā)率為2.38%，明顯低于對(duì)照組的20.59%（P < 0.05），由此可知，早期、足量應(yīng)用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠有效降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這可減輕疾病反復(fù)發(fā)作給患者造成的心理應(yīng)激與身體上的不適。本研究有一定局限性，主要體現(xiàn)在患者經(jīng)嗎替麥考酚酯治療達(dá)到緩解之后，替換維持方案并不統(tǒng)一，而本研究開展的是單中心的臨床研究，且隨訪時(shí)間較短，后期可展開多中心的臨床研究，并將隨訪時(shí)間進(jìn)一步延長，了解患者的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，早期、足量應(yīng)用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯對(duì)增殖性狼瘡性腎炎有顯著療效，可改善患者腎功能，降低腎臟病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且藥物安全性較高。

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（收稿日期：2018-11-01 本文編輯：封 華）