右美托咪定在行心臟瓣膜置換術后炎性反應與認知功能的影響

胡英鋒 王亞紅

（武漢市亞洲心臟病醫(yī)院重癥恢復室，湖北 武漢 430022）

體外循環(huán)（CPB）下進行心臟二尖瓣置換術時，主動脈夾閉，心肌處于缺血狀態(tài)，無氧酵解、乳酸堆積、酸中毒給心肌造成了嚴重的損傷，再次打開主動脈時，自由基大量產(chǎn)生，再次對心肌造成損傷[1]。所以在CPB整個過程中，缺血再灌注對心肌造成了無法避免的損傷。并且當血液暴露于氧合器時，與硅膠材料接觸時，會激活補體以及單核細胞系統(tǒng)，產(chǎn)生強烈的炎性反應。同時手術應激，交感神經(jīng)興奮，會使機體產(chǎn)生大量的兒茶酚胺，造成心臟氧供需不平衡，也較容易發(fā)生心肌損傷[2]。不難看出，CPB所帶來的強烈炎性反應仍然是不可避免的嚴重術后并發(fā)癥，給術后患者恢復造成了極大的困難，并且由于腦缺血以及全身炎性反應，而發(fā)生的術后認知功能障礙一直是難以克服的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，給患者身心造成了嚴重的傷害[3]。在心臟手術中，術后認知功能障礙是所有手術中發(fā)生率最高的，高達38%～45%，主要表現(xiàn)為記憶力減退、精神渙散、學習能力減退等，給患者家庭和社會帶來了極大的負擔[4]。

右美托咪定（DEX）是一種典型的α2腎上腺能受體激動劑，許多研究表明DEX通過調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫系統(tǒng)，影響免疫細胞和免疫因子，從而達到抗炎的目的，同時還具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗交感、穩(wěn)定血流系統(tǒng)、保護重要臟器等重要作用[5]。但是DEX應用于心臟手術的研究比較少，對心臟二尖瓣置換術后炎性反應與認知功能的影響也是未知的，所以本次研究通過觀察CRP、TNF-α、IL-6、IL-10血清水平在手術前后的變化情況，來討論分析DEX在心臟二尖瓣置換術后抗炎作用，同時進一步研究對術后認知功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇我院風濕性心臟病患者需擇期行心臟瓣膜置換術120例，隨機數(shù)字法將所有患者分為對照組與觀察組，其中觀察組60例，男26例，女34例，年齡40～60歲，平均年齡（51.8±2.4）歲，BMI指數(shù)18～27，平均（24.2±0.4）；對照組60例，男28例，女32例，年齡42～61歲，平均年齡（52.0±2.6）歲，BMI指數(shù)19～28，平均（24.5±0.7），兩組患者在性別、年齡、BMI指數(shù)、手術時間、出血量等方面無顯著差異（P＞0.05），可以進行比較，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標準：①心功能Ⅱ～Ⅲ級；②ASA級Ⅱ～Ⅳ級；③根據(jù)臨床診斷標準，符合手術適應證；④近1個月未發(fā)生心肌梗死；⑤無感染性心內(nèi)膜炎所致瓣膜病變；⑥左室射血功能≥40%；⑦已簽署知情同意書

1.3 排除標準：①文盲，存在語言溝通障礙；②存在嚴重肝腎功能障礙；③嚴重高血壓、糖尿病等慢性疾??；④存在嚴重的血液疾病，如凝血功能障礙；⑤術前存在認知功能障礙；⑥長期服用抗抑郁、精神病藥物。

1.4 觀察指標[6]：①全身炎性反應：血清C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素10（IL-10）水平；②認知功能：采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）和蒙托利爾認知評估量表（MoCA）對患者認知情況進行評估。

1.5 方法：①麻醉方法[7]：所有患者術前均不服用任何藥物，采用靜脈給藥麻醉，入室后采用面罩吸氧2 L/h，連接飛利浦MP60 多功能監(jiān)護儀監(jiān)測心電圖（ECG）、動脈血壓（BP）和脈搏血氧飽和度（SpO2），麻醉誘導用藥為咪達唑侖 0.05 mg/kg、舒芬太尼 1 μg/kg、依托咪酯 0.3 mg/kg 和順苯磺酸阿曲庫銨 0.3 mg/kg。麻醉維持用藥為靜脈持續(xù)輸注異丙酚 1～2 mg/（kg·h）、瑞芬太尼2～4 μg/（kg·h），吸入 1%～2% 七氟醚和間斷注射維庫溴銨 0.05～0.10 mg/kg·h），觀察組患者于氣管插管成功后10 min內(nèi)泵入0.5 μg/kg DEX，隨后持續(xù)輸注0.5 μg/（kg·h） DEX，直到手術結(jié)束；對照組患者以同樣方法和劑量輸注生理鹽水。②CPB方法[8]：設備主要采用 Jostra HL20 型體外循環(huán)機（Maquet公司，德國）和成人型膜式氧合器（美敦力公司，美國），應用非搏動性灌注方法，流量為 2.0～2.4 L/（m2·min），后可根據(jù)患者自身情況靜脈泵注多巴胺、硝酸甘油等維持血壓平穩(wěn)。采用淺低溫進行降溫處理以維持鼻咽溫在 28 ℃左右，停機后魚精蛋白按1∶1 中和肝素。③炎性因子檢測方法[9]：分別于麻醉前（T0）、術后完成時（T1）、術后1 d（T2）、術后3 d（T3）、術后7 d（T4）對患者進行鎖骨下靜脈穿刺，采集患者中心靜脈血10 mL，并置于-80 ℃保存，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測TNF-α、IL-6、IL-10血清水平，免疫比濁法測定CRP血清水平。④認知功能檢測方法[10]：簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評估指標為以下7個方面：延遲記憶，語言表達，時間和地點的定向力，注意力，計算力，立刻記憶及視空間，主要評估患者學歷水平，文盲、小學、中學及以上水平得分分別為17、20、24分。蒙特利爾認知評估（Montreal cognitiveassessment，MoCA）評估內(nèi)容包括以下7個方面：執(zhí)行功能、語言表達、注意力與集中力、記憶力、視空間能力、計算力和定向力及抽象思維。得分≥26分評定為正常。

1.6 統(tǒng)計方法：采用SPSS17.0對數(shù)據(jù)進行處理和統(tǒng)計學分析，計量資料采用均值±標準差（±s）表示，同時通過t檢驗對數(shù)據(jù)進行分析；計數(shù)資料和構成比采用卡方檢驗進行統(tǒng)計分析，檢驗指標設置為0.05，P＜0.05表示差異性顯著。

2 結(jié) 果

2.1 兩組炎癥相關因子比較：由表1可以看出，兩組患者術前促炎因子CRP、TNF-α、IL-6血清水平明顯低于術后（P＜0.05），炎癥抑制因子IL-10明顯升高（P＜0.05），同時觀察組與對照組相比，促炎因子血清水平明顯降低（P＜0.05），炎癥抑制因子IL-10明顯升高（P＜0.05）。

2.2 兩組患者簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分情況比較：見表2所示，兩組患者術前MMSE評分明顯高于術后（P＜0.05），同時術后3 d，術后7 d觀察組MMSE評分都明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組患者簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分（±s）

表2 兩組患者簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分（±s）

組別 例數(shù) 術前1 d T3 T4觀察組 60 25.35±0.34 22.24±0.57 23.15±0.45對照組 60 25.54±0.38 21.06±0.52 23.93±0.48 t值 0.456 11.847 9.183 P值 0.649 0.000 0.000

2.3 兩組患者蒙托利爾認知評估量表（MoCA）評分情況比較：見表3所示，兩組患者術前MoCA評分明顯高于術后（P＜0.05），同時術后3 d，術后7 d觀察組MoCA評分都明顯高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組患者蒙托利爾認知評估量表（MoCA）評分（±s）

表4 兩組患者蒙托利爾認知評估量表（MoCA）評分（±s）

組別 例數(shù) 術前1 d T3 T4觀察組 60 27.24±0.32 24.23±0.57 25.75±0.45對照組 60 27.32±0.38 23.36±0.56 24.38±0.48 t值 1.247 8.434 16.129 P值 0.215 0.000 0.000

3 討 論

風濕性心臟病等慢性心臟疾病常常會導致心臟瓣膜病變，目前治療的最主要的方法是采用由合成材料制成的人工機械瓣膜或用生物組織制成的人工生物瓣膜替換的手術，簡稱換瓣。盡管臨床上換瓣手術已經(jīng)十分成熟，但是手術真正的成功還取決于術后并發(fā)癥的發(fā)生情況，和恢復時間長短等。瓣膜置換術在劈胸骨、動靜脈插管等過程中會給機體帶來強烈的應激，使交感神經(jīng)亢進，從而引起血流動力學不穩(wěn)定[11]。同時在CPB下心內(nèi)直視手術，血液暴露于氧合器并與硅膠材料接觸會激活補體以及單核細胞系統(tǒng)，產(chǎn)生強烈的炎性反應，并且缺血再灌注也會對心肌造成無法避免的損傷。CPB引起的大腦缺血缺氧加上全身的炎性反應，對患者術后認知功能會造成嚴重的影響。右美托咪定（DEX）作為一種麻醉用藥，具有低毒心臟性、低神經(jīng)毒性以及快速促進運動功能恢復等優(yōu)點，已經(jīng)廣泛應用于臨床術前用藥和麻醉的輔助用藥[12]。DEX同時也是一種典型的α2腎上腺能受體激動劑，金丹等發(fā)現(xiàn)DEX可以抑制手術臟器周圍的炎性反應，減少炎性因子TNF-α、IL-6等釋放[13]。朱雅萍等研究認為DEX通過改善術后血流穩(wěn)定性狀況，可以起到保護腦組織的作用，促進腦功能的恢復[14]。許多研究表明DEX通過調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫系統(tǒng)，影響免疫細胞和免疫因子，從而達到抗炎的目的，同時還具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗交感、穩(wěn)定血流系統(tǒng)、保護重要臟器等重要作用[15]。但DEX應用于心臟手術的報道較少，對瓣膜置換術術后全身炎癥狀況和患者認知功能的影響也尚無定論，所以本次研究即是要探索DEX在行心臟瓣膜置換術后炎性反應與認知功能的具體影響與作用。

表1 兩組患者炎癥相關因子比較（±s）

表1 兩組患者炎癥相關因子比較（±s）

炎癥指標 組別 T0 T1 T2 T3 T4 TNF-α(pg/mL) 觀察組 27.21±5.32 39.33±7.57 33.25±5.35 29.11±4.22 27.43±5.44對照組 27.54±5.78 62.33±7.42 40.33±5.48 34.26±4.34 27.78±5.63 t值 0.325 16.81 7.16 6.59 0.346 P值 0.746 0.000 0.000 0.001 0.730 CRP(mg/mL) 觀察組 4.05±0.62 40.56±8.32 20.32±4.32 12.55±2.67 9.44±1.58對照組 4.11±0.58 68.34±8.45 25.21±4.38 16.22±2.58 12.63±1.63 t值 0.547 18.146 6.157 7.66 10.885 P值 0.585 0.000 0.001 0.000 0.000 IL-6(pg/mL) 觀察組 15.25±3.61 45.49±7.52 34.49±6.38 26.56±5.37 18.22±3.47對照組 15.49±3.59 56.32±7.64 47.49±6.54 36.34±5.43 22.39±3.51 t值 0.365 7.825 11.02 9.920 6.544 P值 0.716 0.000 0.000 0.000 0.000 IL-10 觀察組 4.56±0.65 38.16±5.32 25.22±4.32 16.53±2.63 12.34±1.48對照組 4.48±0.57 20.33±5.41 18.51±4.35 13.24±2.57 16.48±1.53 t值 0.717 18.20 8.478 6.930 15.065 P值 0.475 0.000 0.000 0.000 0.000

本次研究結(jié)果顯示兩組患者手術完成后的炎癥水平明顯高于術前，術后觀察組患者的炎性因子的血清濃度要顯著低于對照組，而炎癥抑制因子IL-10顯著高于對照組，說明DEX有顯著抑制炎性因子的作用，控制機體炎性反應，減輕炎癥帶來的不良影響，究其原因，可能是因為DEX抑制了NF-κB炎癥通路，抑制單核巨噬細胞炎性因子，從而控制機體炎性反應。但隨著時間的延長，兩組的差異性逐漸縮小，直到術后7 d，差異性漸漸消失，DEX作用慢慢減弱，可能是由于機體本身存在恢復能力，使DEX的作用變得不明顯。比較兩組患者MMSE和MoCA評分情況可以發(fā)現(xiàn)，術前兩組患者的評分均正常，并且無顯著性差異，術后觀察組的評分明顯高于對照組，但是仍然低于正常值，說明DEX對患者術后認知功能具有明顯保護作用，究其原因，可能是因為DEX控制機體炎癥并且穩(wěn)定血流狀態(tài)之后，對大腦的影響減小了，但是保護程度還不夠，不足以在短時間內(nèi)恢復正常水平。

綜上所述，通過本次研究我們發(fā)現(xiàn)在心臟瓣膜置換術中，DEX在控制術后炎性反應中取得了較好的效果，不僅可作為一種鎮(zhèn)靜、催眠的常規(guī)麻醉藥物，還可用以抑制術后機體炎性反應，通過抗炎作用以及穩(wěn)定血流狀況等，從而減少患者認知功能的損害以及促進認知功能的恢復，適宜臨床推廣。