阿茨海默關(guān)鍵蛋白作用被發(fā)現(xiàn)！2019年第一道曙光，照向20年的新藥研發(fā)巨坑

受阿爾茨海默病影響的大腦中，充滿了由 β 淀粉樣蛋白異常聚集形成的斑塊。三十多年前，科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)這種 β 淀粉樣蛋白是由淀粉樣前體蛋白（APP）產(chǎn)生，但一直以來(lái)人們并不清楚 APP 蛋白究竟有哪些神秘的生理功能。

2019 年 1 月 11 日，Science 雜志發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究，來(lái)自比利時(shí)弗蘭德斯生物技術(shù)研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，APP 蛋白能夠通過(guò)結(jié)合特定受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)。

研究人員表示，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)為之前關(guān)于 APP 蛋白和阿爾茨海默病的研究增添了新的視角，并有望開(kāi)啟全新的阿爾茨海默病治療方式。

尋找了 30 年的答案

20 世紀(jì) 80 年代后期，全球幾個(gè)研究小組首次將與阿爾茨海默病密切相關(guān)的淀粉樣蛋白片段追溯到 21 號(hào)染色體上的 APP 基因。APP 基因編碼出較長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，并切割成多個(gè)片段，其中一個(gè)片段最終形成了淀粉樣蛋白斑塊。

數(shù)十年來(lái)科學(xué)家的研究集中于導(dǎo)致 β 淀粉樣蛋白片段形成及其隨后聚集的過(guò)程，以期尋找阿爾茨海默病的新治療途徑。然而距離 APP 蛋白首次被鑒定以來(lái)已經(jīng)過(guò)去了 30 多年，一個(gè)重要的問(wèn)題仍然沒(méi)有答案：APP 蛋白的這些片段究竟發(fā)揮著什么樣的生理功能？

為了回答這個(gè)問(wèn)題，弗蘭德斯生物技術(shù)研究所大腦與疾病研究中心的 Bart De Strooper 和 Heather Rice 博士嘗試尋找與 APP 蛋白相互作用的神經(jīng)細(xì)胞受體?！拔覀冎?APP 蛋白通過(guò)細(xì)胞外部釋放的蛋白質(zhì)發(fā)揮其作用。為了了解其功能，我們需要尋找位于細(xì)胞表面的結(jié)合受體?！盚eather Rice 解釋說(shuō)。

最終，研究人員發(fā)現(xiàn)突觸（即兩個(gè)不同神經(jīng)元連接傳遞信號(hào)的結(jié)構(gòu)）中存在一種受體?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)分泌到細(xì)胞外的部分 APP 蛋白，與一種名為GABABR1a 的受體相互作用，并對(duì)突觸中的神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生抑制?！盚eather Rice 說(shuō)?！半m然阿爾茨海默病病例中 APP 基因的突變都會(huì)影響 β 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，但我們并不知道蛋白質(zhì)功能的其它方面是否也會(huì)影響阿爾茨海默病。”Bart De Strooper 說(shuō)。

Bart De Strooper 認(rèn)為，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)為之前關(guān)于淀粉樣前體蛋白和阿爾茨海默病的研究增添了新的視角?！靶掳l(fā)現(xiàn)的 APP 蛋白的生理功能可能是我們?cè)诎柎暮Ｄ⌒∈竽Ｐ秃腿祟?lèi)患者臨床發(fā)病前所見(jiàn)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常的基礎(chǔ)。令人興奮的是，針對(duì)這種受體的療法可能會(huì)減輕老年癡呆等疾病患者的異常癥狀?！?/p>

研究論文通訊作者 Joris de Wit 補(bǔ)充道，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的臨床意義可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)阿爾茨海默病?！坝腥さ氖牵珿ABABR 信號(hào)傳導(dǎo)涉及多種神經(jīng)和精神疾病，包括癲癇、抑郁癥、成癮和精神分裂癥。現(xiàn)在我們知道部分 APP 蛋白是如何通過(guò) GABAB 受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元信號(hào)，我們可以開(kāi)發(fā)在其他臨床環(huán)境中恢復(fù)這種神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)的藥物的新方法?！?/p>

蒙著眼睛開(kāi)槍的藥物研發(fā)

在今天，人們?nèi)匀粵](méi)有找到阿爾茨海默病的確切病因，過(guò)去 20 年來(lái)，基于“β淀粉樣蛋白”和“tau 蛋白”假說(shuō)所開(kāi)展的新藥研發(fā)也幾乎全軍覆沒(méi)。因此對(duì)于阿爾茨海默病的藥物研發(fā)也被形象地比喻為“蒙著眼睛開(kāi)槍”。

2012 年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物 bapineuzumab 在 III 期臨床慘遭失敗;2014 年，瑞士制藥巨頭羅氏旨在清除 AD 患者大腦中 β 淀粉樣蛋白斑塊的的單抗藥物 gantenerumab，也以失敗告終;2016 年，制藥巨頭禮來(lái)廣受矚目的阿茲海默病新藥 solanezumab 在 III 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也未達(dá)預(yù)期;2017 年默沙東宣布停止開(kāi)發(fā) BACE 抑制劑藥物 verubecestat。2018 年 1 月，對(duì)單抗藥物 solanezumab 仍保有一絲希望的禮來(lái)，最終在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表令人失望的 III 期臨床數(shù)據(jù);2018 年 5 月，強(qiáng)生宣布終止了 BACE 抑制劑 atabecestat 的 II/III 期研究;2018 年 6 月，禮來(lái)/阿斯利康宣布終止 lanabecestat（口服 BACE 抑制劑）治療阿爾茨海默病的全球 III 期項(xiàng)目，包括 lanabecestat 治療早期 AD 的 III 期研究 AMARANTH、治療輕度 AD 癡呆的 III 期研究 DAYBREAK-ALZ、AMARANTH 的擴(kuò)展研究。

由于阿爾茨海默病病因不清，自 2000 年以來(lái)，僅美國(guó)聯(lián)邦政府對(duì)其投入的總經(jīng)費(fèi)已達(dá) 111 億美金，涉及 989 個(gè)機(jī)構(gòu)的 34649 個(gè)項(xiàng)目。更有全球藥企巨頭數(shù)十億美元投入，十多年努力的多個(gè)藥物，均在 III 期臨床慘遭失敗，無(wú)疑為阿爾茨海默病的新藥研發(fā)蒙上了厚厚的陰云。如何解開(kāi)阿爾茨海默病的神秘面紗，已經(jīng)成為當(dāng)前科學(xué)家們需要重新思考的問(wèn)題。

近幾年對(duì)阿爾茨海默病更多的發(fā)現(xiàn)，正在逐漸填補(bǔ)研究者們的“操作手冊(cè)”，更多的變體和突變被發(fā)現(xiàn)，更多的項(xiàng)目和臨床試驗(yàn)也將展開(kāi)。在 2018 年神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上，美國(guó)得克薩斯州富翁 James Truchard 就曾宣布，懸賞 400 萬(wàn)美元，以尋找對(duì)阿爾茨海默病的新見(jiàn)解。

人生的最后一道坎

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。自從 1906 年，德國(guó)精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛(ài)羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病至今，百余年已經(jīng)過(guò)去，人們?nèi)耘f沒(méi)有成功揭開(kāi)這種疾病的神秘面紗。

與健康人相比，阿爾茲海默病患者會(huì)出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默病病患大腦中的 β 淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)清晰可見(jiàn)，其中神經(jīng)纖維結(jié)是由微管相關(guān)蛋白質(zhì) Tau 蛋白質(zhì)過(guò)度磷酸化并且堆積在細(xì)胞內(nèi)聚集而成。

這種多發(fā)于 65 歲以上老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著年齡增大風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，85 歲以上的人群中患病風(fēng)險(xiǎn)約為 50%。而且一般來(lái)說(shuō)，確診后的平均存活時(shí)間僅為 3～9 年。因此，阿爾茨海默病也被稱為上帝對(duì)人類(lèi)最?lèi)憾镜脑{咒。僅 2015 年，全球就約有 990 萬(wàn)例新發(fā)阿爾茨海默病患者被診斷——每三秒鐘就會(huì)新增 一 例。2018 年全球癡呆患者約有 五 千萬(wàn)人，到 2050 年，全球患有阿爾茨海默病的人數(shù)將增加至 1.52 億人。單就美國(guó)而言，2018 年與阿爾茨海默病相關(guān)的治療花費(fèi)可達(dá) 一 萬(wàn)億美元，2030 年將高達(dá)兩萬(wàn)億美元。

（摘自美《深科技》）（編輯/華生）