局部應用唑來膦酸治療膝關節(jié)周圍骨巨細胞瘤的臨床效果分析

楊紅勝，常山，曹宗銳，劉戰(zhàn)立

骨巨細胞瘤是臨床較常見的原發(fā)骨腫瘤，有較強的侵襲性，并有一定的惡變傾向[1]。病灶刮除/切除植骨治療是常規(guī)的治療方案，但文獻報道單純病灶刮除術后植骨治療后局部復發(fā)率高達18%～50%[2-3]。目前有多種輔助手術治療方案已經(jīng)被臨床醫(yī)師認可，包括高速磨鉆、冷凍或熱燒灼已獲得理想的外科邊界，苯酚溶液、液氮或無水乙醇浸泡瘤腔，以及射頻消融、微波對殘存瘤細胞的滅活，還有近幾年雙膦酸鹽和地諾單抗的靜脈使用，都大大降低了腫瘤的局部復發(fā)率[4-8]，但臨床效果報道不一，各方案的選擇及使用方法仍存在一定爭議[7-9]。筆者對膝關節(jié)周圍骨巨細胞瘤的病人行囊內(nèi)擴大切除后植骨，對局部應用唑來膦酸的病人與術后單純靜脈使用唑來膦酸的病人進行了中長期臨床效果分析，現(xiàn)將臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2010年2月至2015年10月成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的38例膝關節(jié)周圍骨巨細胞瘤病人。納入標準：術后病理確診為新發(fā)骨巨細胞瘤；無嚴重的腎功能損害，肌酐清除率>30%；手術方式選擇上可使用囊內(nèi)/外擴大切除并選擇同種異體骨植骨，且術中植骨區(qū)局部使用唑來膦酸；術后至少靜脈使用6次唑來膦酸。排除標準：有嚴重合并癥不能耐受手術及麻醉；手術方式選擇行整塊切除后假體關節(jié)置換或直接截肢病人；復發(fā)后再手術病人；嚴重且病因不明的低鈣血癥者。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求,征得病人或其近親屬同意并簽署知情同意書。38例病人按抓鬮法隨機分為觀察組和對照組，每組19例。兩組病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 膝關節(jié)周圍骨巨細胞瘤38例的一般資料

1.2 手術方法兩組病人術前均進行疼痛視覺模擬(VAS)評分，記錄病人的疼痛分數(shù)。病灶區(qū)常規(guī)行X線、CT及MRI檢查，必要時需行動態(tài)骨掃描?；顧z手術及最終手術者系同一手術組醫(yī)師完成。取活檢要求：活檢切口需與手術切口在同一區(qū)域，以便手術時可以同時切除活檢通道；活檢所取病理組織必須包括病灶骨破壞區(qū)域，術后使用骨水泥封閉骨窗。

本組病人所選用的手術方法：對CampanacciⅠ級及Ⅱ級病人行囊內(nèi)擴大刮除/切除，并植骨術并(或不并)內(nèi)固定；Campanacci Ⅲ級選擇病灶骨擴大切除、受累軟組織擴大切除并異體骨植骨并內(nèi)固定。病灶區(qū)處理強調(diào)必須使用高速磨鉆(轉速5 000～7 000 r/min)處理囊壁，以擴大刮除邊緣及范圍，具體要求為松質骨區(qū)要距離病灶邊緣10 mm左右，皮質骨邊緣距離病灶區(qū)5 mm以上，關節(jié)軟骨下骨磨至軟骨面下方；再使用苯酚及滅菌注射用水交替滅活處理邊緣瘤腔壁，并使用電刀燒灼囊壁；術區(qū)軟組織及切除腫瘤邊界外的軟組織全程使用滅菌注射用水浸濕的紗布覆蓋至瘤腔處理完成，盡可能減少腫瘤殘留，降低復發(fā)率。觀察組病人瘤腔處理完成后予以同種異體骨植骨并選擇唑來膦酸4 mg(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；批號H20091536，H20113138；規(guī)格：5 mL∶4 mg)局部應用于植骨區(qū)，可以使用明膠海綿局部覆蓋，防止藥液外溢。對于骨皮質缺損較大者可使用骨水泥局部覆蓋，填補皮質骨缺損，術中注意對軟組織的保護和力學重建，盡可能保留關節(jié)功能。對照組只行手術后植骨，局部不使用唑來膦酸。觀察組10例病人選擇鎖定接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)(江蘇艾迪爾醫(yī)療器材有限公司)，9例病人未使用內(nèi)固定。對照組12例行內(nèi)固定(鎖定接骨板系統(tǒng)，江蘇艾迪爾醫(yī)療器材有限公司)，7例未行內(nèi)固定。觀察組病人手術時間60～150 min，平均105 min，對照組病人手術時間50～135 min，平均95 min。

術后處理：術后常規(guī)使用抗生素24～72 h，引流管48～72 h內(nèi)拔除。術后5～7 d開始指導病人行功能鍛煉，2～6周根據(jù)病灶大小及手術方式?jīng)Q定病人開始負重活動時間及方式。

術后3～4周，復查肝腎功能無確切雙膦酸鹽使用禁忌證、血鈣水平在正常范圍內(nèi)，可使用唑來膦酸藥物靜脈輸注治療，每次4 mg，間隔3～4周使用一次，術后至少使用6次以上。用藥期間定期檢測肝功及血鈣水平。用藥期間告知病人避免進行拔牙或補牙等治療。

1.3 觀察指標和隨訪主要觀察兩組病人術后傷口愈合情況；兩組病人術后3個月的VAS評分，評價術后患肢疼痛緩解情況，且兩組3個月后進行對比分析；肢體功能恢復情況；X線或CT觀察兩組植骨區(qū)愈合情況；兩組骨巨細胞瘤的復發(fā)情況；唑來膦酸相關不良反應。隨訪：手術后1、2、3、4、5、6、9、12個月定期隨訪，一年后每3～6個月隨訪一次，兩年后改為6～12個月隨訪一次，專人負責電話提醒病人隨訪，并收集隨訪資料。對于有復發(fā)或惡變傾向懷疑的病人進行CT或動態(tài)骨掃描等檢查。

2 結果

兩組病人均全部獲得隨訪，隨訪23～64個月，平均43.1個月。全部病人術后肢體功能恢復好，無肢體殘疾，日常生活完全自理。

觀察組傷口一期愈合18例，1例傷口愈合不佳，并發(fā)癥發(fā)生率5.6%，經(jīng)換藥、清創(chuàng)并重新縫合，于術后1個月愈合。對照組傷口全部一期愈合，兩組病人傷口并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.00,P=0.032)。

術后兩組病人疼痛均減輕，所有病人在隨訪結束前均不需使用止痛藥物控制。觀察組3個月的VAS疼痛評分由術前(8.31±1.32)分減輕至(2.19±1.21)分，手術前后差異有統(tǒng)計學意義(t=74.58，P=0.002)；對照組3個月的VAS疼痛評分由術前(9.02±3.63)分減輕至(3.01±2.13)分，手術前后差異有統(tǒng)計學意義(t=47.65，P=0.011)；3個月時兩組病人VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(t=2.21，P=0.068)。

兩組病人在術后3～6個月X線片上病灶區(qū)可見明顯密度增加，尤其是瘤腔邊緣，提示雙膦酸鹽治療后可有明確骨礦化及成骨。兩組病人術后6個月的骨愈合率均為100.0%。

觀察組術后1例病人復發(fā)，復發(fā)率為5.2%；對照術后2例病人復發(fā)，復發(fā)率10.5%，兩組復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.73，P=0.039)。復發(fā)在5～8個月出現(xiàn)，表現(xiàn)為病灶部位的腫脹、疼痛復現(xiàn)，行X光及CT檢查提示原病灶周圍骨質再次破壞，并有軟組織內(nèi)病灶，提示局部復發(fā)。復發(fā)的病人均選擇再次手術。

觀察組7例、對照組6例病人在唑來膦酸使用的不同階段出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉酸痛等上感樣癥狀，體溫38.9～39.5 ℃，給予對乙酰氨基酚片口服后癥狀緩解，3～5 d后癥狀即可完全消失。定期檢查肝腎功能結果未出現(xiàn)低鈣血癥等不良反應以及肝腎能減退，隨訪期未見下頜骨壞死等并發(fā)癥。典型病例見圖1，女，45歲。術前診斷“右股骨下端骨巨細胞瘤伴病理性骨折”。Campanacci 分級 Ⅲ級。手術方式：囊內(nèi)擴大切除、同種異體骨植骨、局部應用唑來膦酸、皮質骨開窗處骨水泥封堵、并使用鋼板螺釘內(nèi)固定術。術后隨訪48個月腫瘤無復發(fā)，右膝關節(jié)功能良好。

圖1 典型病例X線片圖：A右膝關節(jié)術前X線片顯示右股骨遠段偏心性、溶骨性骨質破壞，伴股骨外髁病理性骨折;B術后1個月X線片顯示，病灶刮除徹底，植骨充分，病理性骨折復位好，內(nèi)固定位置合適;C術后4個月X線片提示植骨區(qū)密度較前增高，以囊腔邊緣更為明顯，提示植骨區(qū)開始愈合;D術后48個月，局部無復發(fā)，植骨區(qū)骨質塑形好，植骨愈合好

3 討論

骨巨細胞瘤為侵襲性骨腫瘤，臨床上表現(xiàn)為膨脹性溶骨性骨質破壞，復發(fā)率高，是該病臨床治療的主要難題[10]，已經(jīng)有研究[9，11-12]顯示其復發(fā)率與性別、年齡、病理學分級等無相關性，圍繞外科治療相關的綜合治療方案認為是降低骨巨細胞瘤復發(fā)率的重要方法，盡管研究顯示對于腫瘤整塊切除后關節(jié)重建早中期效果優(yōu)良，但假體相關的遠期并發(fā)癥往往不能令人滿意[4，13]，目前認為囊內(nèi)切除加局部化學或物理處理方法可取得較好的臨床效果。液氮和苯酚是目前較為常用的局部加強治療，液氮治療效果較好，但可致囊外較為廣泛的骨組織壞死，有一定的術后病理性骨折發(fā)生率[14]。高濃度苯酚可使腫瘤細胞變性壞死，達到消除周圍腫瘤組織的效果，但應注意對周圍組織的保護。本研究兩組病人均無關節(jié)面受累者，故手術方案全部選擇囊內(nèi)/外擴大性(刮)切除。對于腫瘤穿透骨皮質進入軟組織內(nèi)者，只要有充分軟組織切除邊界，即可選擇軟組織間室外切除、骨性病灶囊內(nèi)擴大切除，松質骨區(qū)要距離病灶邊緣10 mm以上，皮質骨5 mm以上或達到關節(jié)軟骨面下方，同時使用高速磨鉆處理刮除后囊壁，達到了滿意的外科切除邊界。術中選擇苯酚及滅菌注射用水交替滅活處理，并使用電刀燒灼囊壁，可有效殺滅殘留瘤細胞。術中使用滅菌注射用水浸濕的紗布覆蓋正常軟組織，即可完成對軟組織保護，也可防止刮除瘤細胞時的種植行轉移，本研究中兩組病人復發(fā)率在國內(nèi)外同類研究中均屬于較低水平。

研究證實，骨巨細胞瘤中有兩種細胞成分發(fā)揮作用，破骨細胞樣巨細胞直接造成骨質的破壞，而成纖維細胞樣基質細胞行為類似腫瘤細胞，可以通過表達受體激活劑核因子-κB配體(RANKL)激活破骨細胞。鑒于對以上機制的深入認識，抑制破骨細胞活性和促進破骨細胞向成骨細胞分化的雙膦酸鹽，以及特異性靶向 RANKL單克隆抗體狄諾塞麥成為治療骨巨細胞瘤的重要輔助治療方案。其中以雙膦酸鹽研究最多，其作用機制包括：可拮抗破骨細胞在骨上的附著，強效抑制破骨細胞對病灶周圍骨重吸收；誘導成骨細胞釋放可溶性因子，促進骨形成；抑制破骨細胞的前體，減少破骨細胞的生成；與骨基質結合，在被破骨細胞攝取后，進一步抑制溶酶體酶、前列腺素等的合成，達到降低破骨細胞的破骨能力的目的。另外，雙膦酸鹽可通過抑制甲醛戊酸途徑中的酶類，抑制類異戊二烯的合成，誘導破骨細胞凋亡。術前或術后規(guī)范性靜脈輸注應用，可降低術后復發(fā)率[15-16]，已經(jīng)成為骨巨細胞綜合治療的重要部分。局部應用雙膦酸鹽類生物利用度可高于單純靜脈用藥，具有更好的應用前景[17-18]。本研究中觀察組病人在植骨區(qū)使用第3代雙膦酸鹽唑來膦酸作為局部輔助治療，增加唑來膦酸在病灶局部的藥物濃度，聯(lián)合術后繼續(xù)規(guī)律靜脈用藥，維持一定體內(nèi)藥物濃度，達到持續(xù)抑制破骨細胞、促進成骨及降低腫瘤復發(fā)的作用。結果顯示：局部應用唑來膦酸組病人與術后單純靜脈使用組病人相比，在肢體功能恢復、疼痛緩解、病灶區(qū)植骨愈合方面均差異無統(tǒng)計學意義，使用效果及整體安全性較好，且局部使用組病人中長期隨訪復發(fā)率僅有5.2%，低于單純靜脈使用組(10.5%)，兩組復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義，證實局部應用唑來膦酸更有利于降低術后復發(fā)率。

局部使用組病例中有1例病人術后出現(xiàn)傷口延遲愈合，經(jīng)換藥、清創(chuàng)并重新縫合1個月后二期愈合，雖差異無統(tǒng)計學意義，但因病例數(shù)過少，可信度存疑。查閱文獻，唑來膦酸導致的傷口不愈合或延遲愈合與其抑制軟組織內(nèi)血管生成有關[17,19-20]。Kobayashi等[21]的研究也證實唑來膦酸可抑制小鼠口腔上皮細胞的遷移和增殖，導致拔牙窩創(chuàng)口延遲愈合，因此推薦在使用唑來膦酸前均向病人告知避免拔牙等操作，可在一定程度上預防此類事件的發(fā)生。筆者認為局部使用唑來膦酸可通過滲透與傷口直接相通，對傷口局部血管抑制作用更為明顯，因此存在增加傷口不愈合的風險，需后期進一步研究證實。盡管兩組病人在術后均出現(xiàn)了與雙膦酸鹽使用相關的流感樣癥狀，但均易于控制，無嚴重不良反應。

綜上所述，在病灶區(qū)局部應用唑來膦酸能降低術后復發(fā)率，可作為治療膝關節(jié)周圍骨巨細胞瘤的臨床治療選擇，但可能增加傷口不愈合概率。由于本研究病例較少，例數(shù)尚少，且缺乏對局部用藥的藥物濃度檢測指標，存在諸多缺陷，故以上結果有待于進一步研究證實