兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的診治新進(jìn)展

龍慶玲，李長鋼,2

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是血液系統(tǒng)的一種罕見病，是一組以CD1a+、CD207+樹突狀細(xì)胞異常增生為特點(diǎn)的組織細(xì)胞增生性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可侵犯單器官、多器官及多系統(tǒng)，以骨骼、皮膚及垂體損傷常見。目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且缺乏有效、快速的診斷手段，因此，筆者于2017年12月對近年來的最新研究進(jìn)行收集整理，現(xiàn)綜述如下。

1 定義及流行病特征

組織細(xì)胞起源于骨髓干細(xì)胞，包括單核巨噬細(xì)胞(monocyte/macrophages,MC)和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)，成熟DC表面可特征性表達(dá)CD1a、CD11c、CD83等，而朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell,LC)是特異性表達(dá)CD207+、CD1a+的表皮DC[1]，有抗原呈遞及調(diào)節(jié)免疫的作用[2]。組織細(xì)胞增多癥是以組織細(xì)胞異常增生為共同特點(diǎn)的一組疾病，分為LCH、非LCH及腫瘤性。LCH是一組以CD1a+、CD207+DC異常增生為特點(diǎn)的組織細(xì)胞增生性疾病[3]，可侵犯全身各器官及系統(tǒng)，以骨骼、皮膚、垂體損傷常見。該病臨床罕見，好發(fā)于兒童，兒童發(fā)病率為5/10萬[4]，肺LCH(pulmonary Langerhans cell histiocytosis,PLCH)男女發(fā)病率分別為2.7/100萬、0.7/100萬，也有家族病例及青少年LCH經(jīng)治療后并發(fā)白血病等個案報道[5]，目前尚無地方發(fā)病的統(tǒng)計。

2 LCH發(fā)病機(jī)制

注：羥基脲主要能抑制DNA合成，從而抑制朗格漢斯細(xì)胞的導(dǎo)常增生；來那度胺與地塞米松均能有效抑制炎癥反應(yīng)，有效治療LCH圖1 RAF/RAS/MEK信號通路及各靶向藥物作用靶點(diǎn)圖

LCH致病機(jī)制尚不明確,目前主要有炎癥反應(yīng)性假說和腫瘤增生性假說；絲/蘇氨酸蛋白激酶基因——BRAF基因突變在LCH中的發(fā)現(xiàn)使其發(fā)病機(jī)制取得了突破性進(jìn)展，在骨髓干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)BRAFV600E基因突變、LCH髓系前體細(xì)胞表達(dá)BRAFV600E突變等均強(qiáng)烈支持該病為髓源性組織細(xì)胞腫瘤樣增生性疾病[6]，因此更傾向于腫瘤增生性病變。BRAF基因又稱B-Raf原癌基因，主要編碼B-Raf蛋白，現(xiàn)已有30多種突變體。研究發(fā)現(xiàn)50%以上LCH存在BARF突變，其中38%～64%為BRAFV600E突變，而BRAFV600E突變能激活RAS/RAF/MEK通路,使絲裂原激活蛋白酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)持續(xù)活化，活化核因子κb(nuclear factor kappa-B,NF-κb)，最終引起前炎性因子白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等大量釋放(如圖1所示)；同時還能延緩瘤細(xì)胞凋亡，增加腫瘤的發(fā)??；目前該通路還發(fā)現(xiàn)MAP2K1、ARAF、ERBB3、PIK3CA等多種基因突變[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)PLCH的發(fā)病與吸煙密切相關(guān)，主要與吸煙能使CCR6、CCR7發(fā)生調(diào)節(jié)變異相關(guān)，但具體致病機(jī)制尚未明確[2]。

病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同類型LCH的生物學(xué)行為也存在一定差異，單系統(tǒng)LCH(single system LCH，SS-LCH)多以延長DC壽命為特點(diǎn)的良性增生，預(yù)后良好；但多系統(tǒng)LHC(multi-system LCH,MS-LCH)則為侵襲性生長，SS-LCH、高危多系統(tǒng)(risk organ multi-system LCH,RO-MS-LCH)、低危多系統(tǒng)(low-risk organ multi-system LCH,LRO-MS-LCH)可迅速侵犯多個器官及多個系統(tǒng)，甚至迅速侵犯高危器官(如血液、肝脾等)而危及生命，預(yù)后差，復(fù)發(fā)及后遺癥發(fā)生率高[8]。

3 臨床表現(xiàn)及分類

臨床癥狀根據(jù)侵犯部位及范圍不同而輕重不一，以骨骼、皮膚及垂體損傷常見，還包括肺、淋巴結(jié)及中樞等。LCH以單灶性骨損傷最常見，但2歲內(nèi)兒童則以多灶性骨損傷為主，依次為顱骨、股骨、面顱骨、椎骨及盆骨等損傷，表現(xiàn)為疼痛、跛行、病理性骨折、紅腫等；侵犯皮膚可見斑丘疹、濕疹及合并膿腫、結(jié)痂的特異性皮疹，40%累及多系統(tǒng)；垂體受侵則出現(xiàn)多尿、生長激素缺乏癥；血液系統(tǒng)受侵出現(xiàn)面色蒼白、出血或感染等；肺累及時出現(xiàn)氣促、呼吸窘迫等；肝臟以肝功能障礙為主。LCH可分成SS-LCH、RO-MS-LCH、LRO-MS-LCH及特定部位LCH四類。SS-LCH最常見，是指僅侵犯單個組織、器官或系統(tǒng)，25%可進(jìn)展為MS-LCH，有研究發(fā)現(xiàn)HLA-DEB18*03+的淋巴細(xì)胞能阻止其向MS-LCH發(fā)展。MS-LCH多見于嬰幼兒，是指累及兩個或兩個以上器官或系統(tǒng)。該病約30%～40%可留下后遺癥[9-10]。PLCH是一種罕見的肺間質(zhì)疾病，以40歲以下吸煙者多見，主要特點(diǎn)以Langerin+DCs在肺間質(zhì)沉積為特點(diǎn)，形成細(xì)支氣管中心結(jié)節(jié)及肺囊性重構(gòu)，此類病人多死于呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。神經(jīng)組織退化性LCH(neurodegenerative langerhans cell histiocytosis，ND-LCH) 常見于中樞受損后10年，包括構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、排尿障礙和行為改變等，兒童以遲發(fā)性精神運(yùn)動障礙最常見，預(yù)后差[6]。

4 診斷新進(jìn)展

4.1 病理診斷現(xiàn)在病理診斷仍為LCH的金標(biāo)準(zhǔn)[11-12]；近年發(fā)現(xiàn)CD207+即Langerin特異性表達(dá)于Birbeck顆粒表面，因此，CD207+可取代Birbeck顆粒成為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。另外，S100蛋白在LCH中也顯著升高，Ki-67則與預(yù)后密切相關(guān)[13]。

4.2 液體活檢2013年Haupt等[14]在實(shí)體瘤血液中檢出BRAFV600E的循環(huán)游離DNA(circulating cell-free DNA，ccfDNA)，被稱為液體活檢，未來可能會取代病理活檢成為確診的新技術(shù)，并能快速診斷伴高風(fēng)險活檢的病變。另外，BRAFV600E的ccfDNA定量檢測將可能成為監(jiān)測病情的標(biāo)志物[15]。

5 治療及預(yù)后

5.1 傳統(tǒng)治療根據(jù)2013年文獻(xiàn)[14]研究所示，治療前評估對其療效、預(yù)后起著重要作用。危險器官是指侵犯某些器官并死于該器官病變的并發(fā)癥，如血液、淋巴系統(tǒng)、肝脾等；在LCH的四期臨床研究(LCH-Ⅳ)中，肺將不再作為高危器官，中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險病變指侵犯某些器官是發(fā)生神經(jīng)退性損傷的標(biāo)志，如頭顱骨損傷可預(yù)測尿崩癥(DI)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或ND-LCH。目前無生物標(biāo)志物可評估活動性，未來將重點(diǎn)研究ccfDNA定量檢測。

孤立性骨骼或皮膚損傷均有一定自限性，小病灶骨損傷(<5 cm)可部分或完全刮除，孤立性皮膚或淋巴結(jié)病變可給予手術(shù)切除、局部激素、氮芥等治療；除上述情況外，其他均應(yīng)系統(tǒng)治療。DI損傷不可逆，因此DI不是系統(tǒng)治療的指針，活動期才需系統(tǒng)治療。PLCH易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，常予低量激素、克拉屈濱等聯(lián)合治療[16]。標(biāo)準(zhǔn)/一線方案以長春堿(VBL)和激素為基礎(chǔ)，分強(qiáng)化誘導(dǎo)、維持治療兩個階段：(1)強(qiáng)化誘導(dǎo)，VBL 靜脈注射，每次6 mg/m2， 1次/周，共6周；潑尼松 40 mg·m-2·d-1，3次/天，共4周，后2周逐漸減量(共1～2個周期)；(2)維持治療，VBL靜脈注射，每次6 mg/m2，1次/3周；潑尼松 40 mg·m-2·d-1，3次/天，每周給藥5 d，每3周一個循環(huán)，療程12個月可減少復(fù)發(fā)，但繼續(xù)延長維持治療療程是否進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)還有待更為深入的研究；(3)進(jìn)行一個周期強(qiáng)化治療后仍有活動病灶時，可再次強(qiáng)化誘導(dǎo)，RO-MS-LCH可加用巰嘌呤 50 mg·m-2·d-1。完成誘導(dǎo)化療及疾病治療過程中，應(yīng)及時進(jìn)行療效評價，即(1)好轉(zhuǎn)：完全緩解或疾病完全消退；(2)不變：原病灶不變，而出現(xiàn)新的病灶；(3)惡化：疾病進(jìn)展。

5.2 二線方案對于一線治療失敗、復(fù)發(fā)及難治性LCH，應(yīng)積極行二線治療?？蛇x擇化療聯(lián)合克拉屈濱及阿糖胞苷。有報道阿糖胞苷聯(lián)合克拉屈濱治療RO-MS-LCH，有效率92%，5年生存率82%；若病變主要侵犯非危險器官，可單用克拉屈濱或聯(lián)合VBL和類固醇治療[17]。目前針對MAPK通路的靶向藥物已成為研究熱點(diǎn)，維羅非尼作為BRAF抑制劑，對BRAFV600E突變者療效顯著；有報道其能治愈RO-MS-LCH[18]，但臨床研究發(fā)現(xiàn)20%～50%成人可發(fā)生原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌，因此，還不能推薦為一線藥物；但對于伴發(fā)中樞或心血管等嚴(yán)重并發(fā)癥或一線治療無效的病人可首選[19-20]。狄諾塞麥?zhǔn)荖F-κb受體激活物配體的抑制劑，能阻斷前炎性因子釋放，有效減輕炎癥反應(yīng),已有該藥已成功治愈2例成人LCH的報道[21]。Afuresertib是一種有效的AKT抑制劑，能有效抑制細(xì)胞生長和增殖，在LCH中已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究[22]。而上述分子靶向藥物費(fèi)用昂貴，在經(jīng)濟(jì)貧困地區(qū)應(yīng)用有效。因此，有研究顯示用地塞米松+來那度胺成功治愈了4例復(fù)發(fā)性兒童LCH，隨訪15～18個月均達(dá)到緩解，尚無不良事件[3，23]，從而得出一個有效、安全、廉價及可行性強(qiáng)的新方案：地塞米松(第1、8、15、21天給予0.8 mg/kg)、來那度胺(體質(zhì)量≤15 kg者2.5 mg/d，體質(zhì)量>15 kg者第1～21天5.0 mg/d)，每個療程28 d，共6個療程[24]。羥基脲(HU)用于LCH是老藥新用，能抑制DNA合成，發(fā)現(xiàn)單用HU或聯(lián)合甲氨蝶呤治療復(fù)發(fā)或難治性LCH，80%部分或完全緩解，無嚴(yán)重毒不良反應(yīng)，是一種安全有效、經(jīng)濟(jì)可行的新方案[25-26]。

另外，多數(shù)專家認(rèn)為放療能誘發(fā)腫瘤、影響兒童生長發(fā)育等毒副反應(yīng)顯著，而不推薦在兒童中使用，但也有專家認(rèn)為對青少年孤立性椎體損傷進(jìn)行放療能有效縮小病灶、緩解疼痛及減少并發(fā)癥等，兒童劑量為2.5～45.0 Gy，推薦累計劑量為<7.5 Gy。最后，器官移植長期療效目前尚不明確，可作為上述治療失敗后的嘗試手段，但有研究報道移植前后去甲基化治療能增加其療效，減少并發(fā)癥[10]。

5.3 治療新進(jìn)展傳統(tǒng)的二線方案費(fèi)用昂貴，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)應(yīng)用有限。因此，學(xué)者們[3，27]用地塞米松+來那度胺成功治愈4例復(fù)發(fā)性兒童LCH，隨訪15～18個月均達(dá)到緩解，尚無不良事件，從而得出一個有效、安全、廉價及可行性強(qiáng)的新方案：地塞米松+來那度胺[23]。目前針對MAPK通路的靶向藥物已成為研究的熱點(diǎn)，維羅非尼等是BRAF的抑制劑，對BRAFV600E突變療效顯著，以有成功治愈的報道。

5.4 預(yù)后LCH總生存率較高，SS-LCH高達(dá)100%,伴或不伴高危器官的MS-LCH，5年生存率分別為87%、100%，而5年復(fù)發(fā)率分別為25%和37%，兒童LCH超過1/3并發(fā)后遺癥，包括骨骼畸形、內(nèi)分泌功能障礙、聽力障礙、神經(jīng)及心理問題等，長期預(yù)后差[27]。Maia等[7]報道兒童與成人總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且成人的復(fù)發(fā)及病死率更高。BRAFV600E常見于青少年，BRAFV600E突變的兒童LCH病情危重、一線方案療效差、后遺癥發(fā)生率顯著升高。另外，ND-LCH全身化療不能減少DI的發(fā)生，但其復(fù)發(fā)和活動期延長卻能增加發(fā)病。因此，長期隨訪對其預(yù)后至關(guān)重要[23]。

綜上所述，LCH是一組以樹突狀細(xì)胞異常增生為特點(diǎn)的組織細(xì)胞增生性疾病，臨床常侵犯單器官、多器官及多系統(tǒng)，以骨骼、皮膚和垂體多見。其發(fā)病機(jī)制目前更傾向于腫瘤增生性假說，主要與MAPK通路異?；罨嚓P(guān)，但具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。病理仍為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但CD207+檢測可替代電鏡Birbeck顆粒檢查成為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)；更重要的是，液體活檢技術(shù)將有望取代傳統(tǒng)的組織活檢，成為新的無創(chuàng)性確診手段，而ccfDNA的定量檢測則可能成為病情監(jiān)測的首個生物標(biāo)志物。標(biāo)準(zhǔn)化療仍為一線方案，但近年來已將研究的熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向分子靶向藥物并將可能取代傳統(tǒng)化療，成為新的首選治療方案；未來應(yīng)積極進(jìn)行臨床實(shí)驗研究，為兒童安全、有效的應(yīng)用提供更多依據(jù)。其次，新方案(地塞米松+來那度胺)在貧困地區(qū)將有望取代昂貴的新型靶向藥物，成為首選的二線方案；此外，HU用于LCH是老藥新用，療效顯著，未來將重點(diǎn)開展HU與MTX、巰嘌呤及觀察組間的前瞻性研究。雖然器官移植的長期不良事件明顯，但移植前后進(jìn)行去甲基化治療可望減少其不良事件的發(fā)生，值得更深層次的研究。