阻塞性睡眠呼吸暫停患者血漿脂聯(lián)素、炎性因子與心功能早期損傷相關(guān)

李杰茹 高秀華 韓聚強(qiáng) 康立英 羅文彥

1河北中醫(yī)學(xué)院（石家莊050200）；2中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院（石家莊050082）

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種與睡眠密切相關(guān)的呼吸紊亂疾病，主要表現(xiàn)為睡眠時上呼吸道反復(fù)的完全或部分閉塞、塌陷造成患者呼吸暫?；虻屯?，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。流行病學(xué)資料顯示，在30 ～60 歲人群中，睡眠呼吸暫停指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）＞15 的OSA 的患病率，男性為13%，女性為6%［1］，現(xiàn)已成為影響公眾健康的主要問題。有關(guān)睡眠呼吸暫停前瞻性研究證實OSA 患者在沒有出現(xiàn)高血壓和其他心血管并發(fā)癥之前常表現(xiàn)出早期無癥狀的左心室舒張功能異常（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）［2］，確切機(jī)制尚不清楚。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是一種由脂肪和心肌細(xì)胞分泌的內(nèi)源性多肽，通過抗炎、內(nèi)皮保護(hù)、抗氧化等多種方式保護(hù)心臟［3］。最近研究［4］顯示肥胖誘發(fā)OSA 的發(fā)生與血漿脂聯(lián)素水平降低有關(guān)，血漿APN 水平明顯降低的OSA 患者常伴有高血壓［5］。然而，有關(guān)APN 對OSA 誘發(fā)LVDD 的影響尚未見報道。鑒于此，本研究通過檢測不同程度OSA 患者的血漿APN 和炎性因子的水平，并結(jié)合超聲心動圖的檢查，探討它們在OSA 患者早期心功能損傷的發(fā)生和發(fā)展中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年11月至2017年8月期間白求恩國際和平醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的OSA 疑似人群，給予多導(dǎo)睡眠儀（polysomnography，PSG）檢測。按照2011年修訂通過的OSA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)“輕度OSA（5 ≤AHI ≤15），中度OSA（15 ＜AHI ≤30），重度OSA（AHI ＞30）”，將已確診為OSA 的患者分為輕度20 例、中度20 例、重度20 例。對照組選取在該院體檢中心進(jìn)行體檢，體檢報告基本正常的非OSA 人群，年齡、性別、身高、體質(zhì)量等與入選的OSA 患者相匹配，共20 例。從入選的40 例中重度OSA 患者中通過單純隨機(jī)抽樣選取31 例，給予持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療，每晚不少于5 h，連續(xù)治療1 個月。本項目研究經(jīng)該院人類倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與者簽署書面知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)凡有高血壓、糖尿病、任何已知的心臟病患者或不能耐受CPAP 治療者均被排除在研究之外。

1.3 PSG 監(jiān)測PSG 監(jiān)測當(dāng)日，受檢者應(yīng)飲食清淡，禁忌刺激性食物及鎮(zhèn)靜類藥物。監(jiān)測當(dāng)晚詢問受試者的年齡、相關(guān)病史，測量腰圍、頸圍、心率、血壓，測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），完成受試者基本資料的建立?；厩闆r調(diào)查結(jié)束后，采用美國飛利浦多導(dǎo)睡眠監(jiān)測系統(tǒng)Alice 5 對所有受試者行7 h 以上PSG 的多導(dǎo)測試，睡眠監(jiān)測內(nèi)容包括鼻呼吸氣流，手指脈搏外周血氧飽和度，胸腹運動，體位，鼾聲。專業(yè)人員在計算機(jī)自動分析系統(tǒng)分析后，再依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，手工判讀、校正得出PSG 數(shù)據(jù)。呼吸暫停為經(jīng)鼻氣流徹底中斷時長10 s 以上，低通氣為經(jīng)鼻氣流低于基礎(chǔ)氣流30%以上且伴動脈血氧飽和度低于正常水平4%以上，或經(jīng)鼻氣流對比基礎(chǔ)水平減少超過50%伴動脈血氧飽和度減低超過3%或微覺醒。睡眠期間平均每小時內(nèi)呼吸暫停以及低通氣次數(shù)之和為AHI 值。

1.4 超聲心動監(jiān)測采用挪威生產(chǎn)的GE vivid E9心臟超聲診斷儀，配備1.7 ～3.3 MHz 的M5s 的探頭。受試者左側(cè)臥位，同步描繪心電圖。常規(guī)參數(shù)：左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），二尖瓣舒張早期血流速度（E）。組織多普勒參數(shù)：舒張早期峰值速度（Em）、舒張晚期峰值速度（Am）及Em/Am。計算E/Em 值。

1.5 血液標(biāo)本的收集和生化測量在CPAP 治療前及治療結(jié)束后，受試者禁食12 h，抽取肘靜脈血5 mL，放置在含乙二胺四乙酸二鈉的抗凝試管中，輕輕搖勻，在樣品采集后半小時內(nèi)完成快速離心（1000×g，15 min，4 ℃），分離上清液，并放于-80 ℃冰箱保存待用。APN、高敏C-反應(yīng)蛋白（high sensitive C-reactive protein，hsCRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的檢測采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒由武漢華美公司提供。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 20.0 軟件對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或四分位區(qū)間，四組間比較采用單因素方差分析和組內(nèi)兩兩比較采用LSD 檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson 法；CAPA 治療前后數(shù)據(jù)采用配對t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料的比較試驗各組人群的平均年齡、心率、血壓、BMI、腰圍、頸圍均無明顯差異（P ＞0.05）（表1）。

2.2 多普勒測量各組人群左室功能參數(shù)四組研究對象中Em、Em/Am、E/Em 值均差異明顯（分別為F=15.191，F(xiàn)=27.440，F(xiàn)=17.130，P=0.000）；與對照組比較，OSA各組患者E/Em明顯增高（P ＜0.05），Em 和Em/Am 明顯下降（P ＜0.05）；輕、中和重度OSA 組患者的E/Em 逐漸增大，Em、Em/Am 逐漸降低（P ＜0.05）。LVEF 在各組中無明顯差異（F =0.354，P=0.787）（表2）。

2.3 各組人群血清中APN、hsCRP、TNF-α和IL-6的水平四組研究人群血漿中APN、hsCRP、TNF-α和IL-6 水平均有明顯差異（分別為F = 29.914，F(xiàn) = 49.152，F(xiàn) = 45.998，F(xiàn) = 33.113，P = 0.000）；對比對照組，OSA 各亞組患者血漿中的hsCRP、TNF-α和IL-6 水平均明顯升高（P ＜0.05），APN 明顯降低（P ＜0.05）。輕、中和重度OSA 組患者血漿hsCRP、TNF-α 和IL-6 水平依次升高（P ＜0.05），APN 水平漸次下降（P ＜0.05）（表3）。

表1 各組的一般資料Tab.1 General information for study groups n=20，±s

表1 各組的一般資料Tab.1 General information for study groups n=20，±s

注：*P ＜0.05 與對照組比較；#P ＜0.05 與輕度OSA 比較；ΔP ＜0.05 與中度OSA 比較

組別對照組輕OSA 組中OSA 組重OSA 組F 值P 值年齡/（歲）50.6±6.95 50.8±6.88 48.5±6.07 51.1±4.83 0.727 0.539心率/（次/分）79.5±3.69 80.9±7.46 77.8±4.80 81.5±5.47 1.717 0.171收縮壓/（mmHg）128.9±6.08 133.2±2.47 128.0±5.90 129.2±5.57 0.613 0.609舒張壓/（mmHg）81.6±4.57 81.1±4.36 81.4±4.98 80.8±5.14 0.108 0.955 BMI/（kg/m2）24.02±1.03 23.98±1.06 24.68±1.49 23.89±1.08 0.238 0.870腰圍/（cm）93.69±7.02 92.67±7.52 94.02±6.85 94.03±7.28 0.547 0.652頸圍/（cm）39.09±2.43 39.24±2.16 39.36±2.41 39.30±2.20 0.123 0.946 AHI 0.5±0.89 11.25±2.55*22.2±3.87*#42.45±7.97*#Δ 298.624 0.000

表2 各組左室功能指標(biāo)Tab.2 Left ventricular function of study groups n=20，±s

表2 各組左室功能指標(biāo)Tab.2 Left ventricular function of study groups n=20，±s

注：*P ＜0.05 與對照組比較；#P ＜0.05 與輕度OSA 比較；ΔP ＜0.05 與中度OSA 比較

組別對照輕OSA組中OSA組重OSA組F 值P 值LVEF/（%）60.92±8.08 61.51±7.61 59.65±8.01 59.45±5.96 0.357 0.787 Em/（cm/s）12.05±3.20 10.35±2.65*8.82±1.37*#7.14±1.37*#Δ 15.763 0.000 Em/Am 1.32±0.28 0.99±0.30*0.82±0.23*#0.65±0.12*#Δ 27.437 0.000 E/Em 6.43±1.17 7.84±0.83*9.2±2.86*#10.92±2.64*#Δ 17.130 0.000

2.4 相關(guān)分析

2.4.1 OSA 患者AHI 與早期心功能參數(shù)的相關(guān)性分析Pearson 相關(guān)分析的結(jié)果顯示：OSA 患者AHI 值與Em、Em/Am 分別呈負(fù)相關(guān)（r =-0.454，r =- 0.478，P ＜0.05），AHI 值與E/Em 呈正相關(guān)（r=0.501，P ＜0.05）。

表3 各組血清hsCRP、TNF-α、IL-6 和APN 的水平Tab.3 Serum levels of hsCRP，TNF-α，IL-6 and APN in study groups n=20，±s

表3 各組血清hsCRP、TNF-α、IL-6 和APN 的水平Tab.3 Serum levels of hsCRP，TNF-α，IL-6 and APN in study groups n=20，±s

注：*P ＜0.05 與對照組比較；#P ＜0.05 與輕度OSA 比較；ΔP ＜0.05 與中度OSA 比較

組別對照組輕OSA 組中OSA 組重OSA 組F 值P 值hsCRP/（mg/L）2.43±1.12 5.67±1.58 8.61±3.17 13.00±4.36 49.152 0.000 TNF-α/（ng/L）13.21（10.95 ～14.06）23.00（18.70 ～26.50）*40.04（30.13 ～55.78）*#55.59（43.23 ～80.56）*#Δ 45.998 0.000 IL-6/（ng/L）8.58±2.16 13.38±3.44*23.34±8.71*#30.17±11.67*#Δ 33.113 0.000 APN/（mg/L）20.59±9.08 13.23±3.86*9.39±3.23*#5.99±1.71*#Δ 29.914 0.000

2.4.2 OSA 患者AHI 與血漿炎性因子的相關(guān)性分析結(jié)果顯示：AHI 值與hsCRP、TNF-α、IL-6 分別呈正相關(guān)（分別為r = 0.622，r = 0.520，r = 0.523，P ＜0.05）。

2.4.3 OSA 患者h(yuǎn)sCRP、TNF-α、IL-6 與E/Em 的相關(guān)性分析結(jié)果顯示：OSA 患者h(yuǎn)sCRP、TNF-α和IL-6 分別與E/Em 呈正相關(guān)（分別為r = 0.473，r=0.679，r=0.490，P ＜0.05）。

2.4.4 OSA 患者APN 與hsCRP、TNF-α、IL-6、E/Em的相關(guān)性分析OSA患者APN與hsCRP、TNF-α、IL-6、E/Em 分別呈負(fù)相關(guān)（分別為r =-0.547，r=-0.583，r=-0.493，r=-0.409，P ＜0.05）。

2.5 OSA 患者CPAP 治療前后相關(guān)指標(biāo)比較OSA 患者CPAP 治療后AHI、hsCRP、TNF-α、IL-6 和E/Em 較治療前顯著下降（分別為t = 10.750，t =10.920，t = 8.786，t = 7.722，t = 4.845，P = 0.000），APN 較治療前明顯升高（t = 6.110，P = 0.000）（表4）。

3 討論

OSA 作為誘發(fā)心血管損傷的獨立風(fēng)險因素之一受到了眾多研究者的關(guān)注［6-7］。最近研究［8-9］顯示，中、重度OSA 患者在其LVEF 正常的情況下可呈現(xiàn)出局部收縮功能異常、心肌形變和左室舒張功能不全等改變。這些結(jié)果表明OSA 患者在無典型的心功能不全臨床癥狀時即引起心功能早期損害。Em，Em/Am，E/Em 均為反映心功能早期異常的敏感指標(biāo)［10］，可評估OSA 患者早期的左心功能狀態(tài)。本研究資料顯示：與對照組比較，OSA 患者的射血分?jǐn)?shù)無明顯改變，但Em、Em/Am 明顯降低，E/Em 明顯升高，提示OSA 患者在左室收縮功能正常的情況下左室整體舒張功能已受損。相關(guān)分析顯示：AHI與Em、Em/Am 均呈負(fù)相關(guān)，與E/Em 呈正相關(guān)。這些結(jié)果提示OSA 所致的間歇性低氧過程可能直接參與了心功能早期損傷的發(fā)生。CRP 是炎癥的重要血清標(biāo)志物，其水平的評估和跟蹤有助于了解疾病的臨床過程和治療反應(yīng)，以及心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險［11］。OSA 患者血漿中hsCRP 水平明顯增高，隨著血漿的hsCRP 水平增高，其發(fā)生心血管損傷的風(fēng)險度增高［12-13］。本研究結(jié)果顯示，OSA 患者血漿中hsCRP、TNF-α和IL-6 水平較對照組顯著增高，且AHI 與hsCRP、TNF-α和IL-6均呈正相關(guān)。提示了OSA 患者反復(fù)性的間歇性低氧血癥增加hsCRP、TNF-α和IL-6 等炎性因子的釋放［14-15］。炎性因子與左室舒張功能相關(guān)分析顯示：炎性因子與Em，Em/Am 呈負(fù)相關(guān)，與E/Em 呈正相關(guān)；這說明炎性因子與心功能早期損傷密切相關(guān)，循環(huán)中的炎性因子水平升高將會增加心室舒張功能受損的危險性。提示OSA 引導(dǎo)的炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致早期LVDD。

表4 CAPA 治療前后相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of AHI，E/Em，inflammatory factors and ANP before and after CAPA treatment n=31，±s

表4 CAPA 治療前后相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of AHI，E/Em，inflammatory factors and ANP before and after CAPA treatment n=31，±s

組別治療前治療后t 值P 值A(chǔ)HI 29.74±9.36 11.58±3.07 10.750 0.000 E/Em 10.01±2.99 7.40±1.14 4.845 0.000 hs-CRP（mg/L）10.92±4.45 4.11±2.32 8.770 0.000 IL-6（ng/L）25.00±9.35 11.16±3.91 7.722 0.000 TNF-α（ng/L）50.57±18.45 19.40±8.04 8.786 0.000 ANP（mg/L）8.26±2.56 19.86±6.55 6.110 0.000

血漿APN 水平降低與心舒張功能紊亂的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是心臟舒張功能障礙的獨立危險因素［16］，但有資料顯示［17］低APN 水平僅與女性舒張功能障礙有關(guān)。APN 通過抑制炎性細(xì)胞分泌TNF-α，促進(jìn)肌聯(lián)蛋白磷酸化，降低肌聯(lián)蛋白僵硬度，提高心肌順應(yīng)性［18］，改善心臟舒張功能。最近臨床和動物實驗顯示間歇性低氧可引發(fā)APN 水平下降［5，19］，且其下降水平與間歇性低氧的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［19］。本研究結(jié)果顯示，OSA 患者血漿中的APN 水平明顯降低，隨著OSA 嚴(yán)重程度而逐漸降低，炎性因子明顯升高、左室舒張功能紊亂。相關(guān)分析顯示：OSA 患者血漿APN 水平與血漿炎性因子明顯負(fù)相關(guān)，與左室舒張功能紊亂也明顯負(fù)相關(guān)，這些結(jié)果提示OSA 所致的間歇性低氧引起APN 分泌減少，誘發(fā)炎癥反應(yīng)致使心臟舒張功能不全。該研究對中、重度OSA 患者進(jìn)行了一個月的CPAP 治療，資料顯示：與治療前比較，治療后患者血漿中APN 水平明顯升高，hsCRP、TNF-α和IL-6 的血漿水平明顯降低，AHI 和E/Em 值也明顯降低，表明CPAP 干預(yù)治療可能通過增加OSA 患者的APN 分泌、抑制炎性反應(yīng)從而改善心功能早期損傷。

綜上所述，OSA 患者早期心功能損害以左室舒張功能損傷為主，OSA 過程中導(dǎo)致的APN 減少、炎性因子的增加，與早期的心功能損傷密切相關(guān)，以此為臨床上早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防OSA 患者心功能障礙提供有力的理論依據(jù)和干預(yù)靶點。