不同血液凈化方式治療毒蕈中毒的臨床觀察

丁文飛 吳蔚樺 文莉 李麗 高利超 秦建華 曹靈 歐三桃

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科（四川瀘州646000）

毒蕈中毒（poisonous mushroom poisoning，PMP）是農(nóng)村中常見的危急重癥，誤食毒蕈后?？梢鸶?、腎、心、血液系統(tǒng)等器官損傷［1-2］。然而毒蕈種類及含毒素類型多且復(fù)雜，部分毒素毒性較強(qiáng)，且各毒素毒理學(xué)機(jī)制各異，目前臨床上針對PMP 的毒素尚無特效的解毒劑［3-4］。常有部分患者發(fā)生PMP 后不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)或就診，盡管及時(shí)就診予以積極搶救治療，但常規(guī)搶救治療措施也難以快速、有效清除血液中的毒蕈毒素，阻止毒素對各器官的損傷。血液凈化是目前治療PMP 唯一有效的方法，但血液凈化方式有多種，每種血液凈化方式都存在各自特有的優(yōu)勢與劣勢，本研究通過比較血液透析（hemodialysis，HD）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、血漿置換（plasma exchange，PE）以及HP+HD、PE+HD 及PE+HP 聯(lián)合方法治療PMP 患者，觀察不同血液凈化方式治療PMP 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2013年3月至2018年3月因PMP 就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院伴有中毒性肝炎或腎損傷、心肌炎、凝血功能異常的患者184 例，所有患者既往均否認(rèn)肝、腎功能不全基礎(chǔ)疾病，發(fā)病前均有食用自采野生鮮蘑菇病史，具體毒蕈種類不詳。食用量為200 ～500 g 之間，食用后6 ～24 h 發(fā)病，就診時(shí)間：8 ～48 h。所有患者根據(jù)不同血液凈化治療方式分為HD 組（n=18）、HP組（n = 25）、PE 組（n = 53）、HP + HD 組（n = 22）、PE+HD 組（n=27）、PE+HP 組（n=39）；其中HD組、HP + HD 組及PE + HD 組存在腎臟損傷，HP組、PE 組及PE+HP 組無腎臟損傷；各組之間性別比例、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法所有患者均予以洗胃、導(dǎo)泄、保肝、護(hù)腎、補(bǔ)液等內(nèi)科綜合治療，HD 治療每日或隔日進(jìn)行，PE 每次置換血漿1 000～2 000 mL，HP + HD組及PE + HD 組先行HP 或PE 治療后再行HD 治療，PE + HP 組先行PE 治療后立即行HP 治療；觀察以上不同血液凈化方式治療7 d 后HD 組、HP +HD 組及PE+HD 組腎功能變化，包括肌酐（Crea）、尿素（Urea）；PE 組、HP 組及PE + HP 組肝功能包括門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、結(jié)合膽紅素（DBIL），凝血功能包括血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），心肌酶包括肌酸磷化脢-同功脢（CK-MB）、肌紅蛋白的指標(biāo)變化情況，系統(tǒng)評價(jià)HD、HP、PE、HP + HD、PE + HD、PE + HP 治療方式在PMP 中的療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，率的比較采用檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PMP患者住院時(shí)間及預(yù)后見表1。PE+HP組相比于其余5 組的治療效果最好，PE + HP 組平均住院時(shí)間明顯短于HP 組與PE 組（P ＜0.05）。病死率最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.2 PMP 患者肝功能、凝血功能、心肌酶等指標(biāo)變化 PE + HP 組、HP 組及PE 組治療7 d 后，血ALT、AST、TBIL、DBIL、PT、APTT、CK-MB 及肌紅蛋白水平均較前明顯下降（P ＜0.05）；其中在改善ALT、AST、TBIL、DBIL、CK-MB、肌紅蛋白等方面，PE + HP 組治療效果明顯優(yōu)于PE 組及HP 組（P ＜0.05），而HP 組與PE 組之間除了血AST 及肌紅蛋白外差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；在改善PT、APTT 方面，PE + HP 組及PE 組較HP 組效果明顯（P ＜0.05），而PE+HP 組與PE 組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表2。

表1 各組住院天數(shù)及預(yù)后比較Tab.1 Comparison on gender，age，hospital stay and prognosis in different groups ±s

表1 各組住院天數(shù)及預(yù)后比較Tab.1 Comparison on gender，age，hospital stay and prognosis in different groups ±s

注：adP＜0.05 vs.HD 組；bP＜0.05 vs.HP 組；cP＜0.05 vs.PE 組

分組HD 組HP 組PE 組HP+HD 組PE+HD 組PE+HP 組例數(shù)18 25 53 22 27 39性別（男/女，例）11/7 15/10 30/23 13/9 16/11 19/20年齡（歲）42.11±17.08 40.84±20.04 44.87±16.66 40.91±18.76 46.01±16.63 38.21±21.19住院天數(shù)（d）16.50±6.58 14.76±5.58 13.51±5.21 13.14±4.91a 12.31±4.45a 11.26±4.97bc死亡例數(shù)［例（%）］11（61.11）7（28.00）12（22.64）9（40.91）8（29.60）d 6（15.38）

表2 各組治療前后肝功能、凝血功能及心肌酶比較Tab.2 Comparison on liver function，coagulation function and myocardial enzymes in different groups before and after treatment ±s

表2 各組治療前后肝功能、凝血功能及心肌酶比較Tab.2 Comparison on liver function，coagulation function and myocardial enzymes in different groups before and after treatment ±s

注：aP＜0.05，治療前后比較；bP＜0.05，與PE+HP 組治療后比較；cP＜0.05，與HP 組治療后比較

ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）DBIL（μmol/L）PT（s）APTT（s）CK-MB（μg/L）肌紅蛋白（μg/L）PE+HP組治療前1 767.04±1 249.53 1 520.95±1 087.27 46.83±25.27 32.07±22.06 24.13±9.88 56.32±24.32 6.50±8.19 272.11±309.9治療后187.36±113.15a 35.68±14.47a 13.44±4.57a 7.38±3.54a 12.85±2.05a 34.62±3.86a 0.27±0.31a 46.39±35.08a HP組治療前1 353.01±871.12 1 053.06±569.26 40.01±18.58 25.23±10.93 21.39±8.51 48.57±12.54 4.89±4.41 220.60±192.32治療后344.66±162.24ab 121.40±141.17ab 21.34±11.39ab 11.54±4.85ab 14.66±2.55ab 39.20±6.28ab 1.05±1.24ab 93.23±51.08ab PE組治療前1 651.74±1 128.69 1 449.57±931.86 44.11±17.49 28.50±15.22 20.43±7.2 53.49±15.5 5.89±7.56 186.65±210.81治療后295.93±196.98ab 73.22±68.74abc 17.31±6.78ab 9.87±4.81ab 13.24±2.26ac 33.89±5.17ac 0.77±1.31ab 67.01±42.25abc

2.3 PMP 患者腎功能指標(biāo)變化HD 組、HP+HD組及PE+HD組治療7 d后，血Crea、Urea水平均較前明顯下降（P ＜0.05），其中HP+HD組及PE+HD組血Crea、Urea下降幅度明顯高于HD組（P ＜0.05）。

表3 各組治療前后血清Crea、Urea 水平比較Tab.3 Comparison on serum Crea and Urea levels before and after treatment in different groups ±s

表3 各組治療前后血清Crea、Urea 水平比較Tab.3 Comparison on serum Crea and Urea levels before and after treatment in different groups ±s

注：aP＜0.05，治療前后比較；bP＜0.05，與HD 組治療后比較

Crea（μmol/L）Urea（μmol/L）HD 組治療前467.6±338.64 20.31±9.87治療后279.86±201.01a 13.05±6.49a HP+HD 組治療前531.16±407.66 23.57±15.74治療后184.78±127.38ab 9.86±6.61ab PE+HD 組治療前492.58±345.28 22.07±11.02治療后166.18±134.39ab 8.82±4.59ab

3 討論

毒蕈毒素常為中、大分子量物質(zhì)，毒性作用較強(qiáng)，其作用機(jī)制主要是毒物原型或中間代謝產(chǎn)物的直接毒性作用和過量蓄積［5-6］，故其治療關(guān)鍵除了停止攝入毒性食物外，需要盡早清除體內(nèi)所有有害的毒物原型及其中間有毒代謝產(chǎn)物，而所有的這些毒素或致病物質(zhì)大部分游離于血漿或與血漿蛋白結(jié)合［7］。

PE 可直接替換含有毒素或致病物質(zhì)的血漿，在短時(shí)間內(nèi)非選擇性地去除與血漿吸附的大分子毒性物質(zhì)，并補(bǔ)充一定的免疫球蛋白、凝血因子以及其他有益的生物活性物質(zhì)，阻斷惡性循環(huán)，促進(jìn)損傷器官功能恢復(fù)［8］。HP 是以吸附作用原理來完成對內(nèi)、外源毒素的清除，其吸附譜廣泛，對血液中高脂溶性、高蛋白結(jié)合率及較小分布容劑的毒物有較好的吸附清除作用［9］；目前PE 及HP 均被廣泛報(bào)道應(yīng)用于PMP 患者的治療［10］，但二者聯(lián)合運(yùn)用治療PMP 患者研究較少。REEVES 等［11］及SCHUTT 等［12］建議那些來勢兇猛、毒物種類又不明的患者應(yīng)及早進(jìn)行PE 治療，尤其是血濃度高、毒性大、與血漿蛋白結(jié)合率高的毒物中毒效果更好。KIESLICHOVA 等［13］及AHISHALI 等［14］均認(rèn)為PE 改善PMP 患者器官損傷有明顯優(yōu)勢，可明顯降低病死率；但PE 治療時(shí)間相對較短（1～2 h），只能間斷清除血漿中的毒物原型及其代謝產(chǎn)物，對彌散分布在血管外的中、小分子毒性物質(zhì)清除效果差，易引起反跳；HP 也有飽和傾向缺點(diǎn)，但無利用濃度梯度，可以在很低的血藥濃度下進(jìn)行；本研究發(fā)現(xiàn)PMP 患者行PE、HP 及PE 聯(lián)合HP 治療7 d后，肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL）、凝血功能（PT、APTT）、心肌酶（CK-MB、肌紅蛋白）等均能得到明顯改善，其中PE 聯(lián)合HP 治療雖不能明顯降低PMP 患者病死率，但二者能優(yōu)勢互補(bǔ)，能更快、迅速有效清除體內(nèi)結(jié)合與游離毒蕈毒素及其代謝產(chǎn)物，早期阻斷毒蕈毒素對各器官的損害，促進(jìn)各損害器官的恢復(fù)，降低平均住院時(shí)間，與謝瑩等［15］及LU 等［16］等的研究結(jié)果一致；這可能與PMP 患者先行PE 治療至血中毒素濃度快速降低后繼續(xù)行HP 進(jìn)一步鞏固治療有關(guān)。

目前我國PMP 分型主要根據(jù)毒素累及的臟器及臨床表現(xiàn)分為：胃腸炎型、中毒性肝炎型、溶血型、神經(jīng)精神型。很多臨床觀察發(fā)現(xiàn)PMP 患者能合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）［17-18］，且以毒蕈毒素對腎小管的直接毒素作用為主［19］，而HD 治療能明顯改善PMP 患者腎功能［20］。本臨床觀察中184 例PMP 患者有67 例并發(fā)AKI，僅予以常規(guī)HD 治療后，血Crea、Urea 水平較前明顯下降，但經(jīng)過7 d HD 治療，患者血Crea、Urea 水平仍較高，病死率很高（61.11%），出院后少部分患者甚至需要長期維持性透析治療，這可能是因?yàn)榇蟛糠侄巨Χ舅囟际侵?、大分子的蛋白結(jié)合毒素［21］，而HD 對此清除能力有限，導(dǎo)致高濃度的毒蕈毒素長時(shí)間留置在血液中，這勢必會導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性損傷甚至引起不可逆的慢性腎衰竭，住院時(shí)間及病死率大大增加。本研究在PMP 初期及時(shí)行PE或HP 治療快速降低血液中、大分子毒蕈毒素及代謝產(chǎn)物后，再行HD 治療清除小分子代謝產(chǎn)物并維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，發(fā)現(xiàn)在相同時(shí)間內(nèi)血Crea、Urea 水平下降速度明顯快于單純的HD 治療，住院時(shí)間更短，病死率也更低。因此，合并腎功能損傷的PMP 患者，筆者推薦PE 或HP 聯(lián)合HD 治療，至少在改善腎功能方面能取得事半功倍的效果。

目前血液凈化是PMP 患者唯一可能有效的治療方法，但血液凈化方式多種多樣，結(jié)合各種血液凈化方式的優(yōu)缺點(diǎn)，PE 聯(lián)合HP 治療能優(yōu)勢互補(bǔ)，合并腎損傷的PMP 患者若能進(jìn)一步聯(lián)合HD 治療，能更快、迅速阻斷毒蕈毒素對肝、腎、心等器官功能損害。本研究為單中心小樣本回顧性研究，發(fā)現(xiàn)合并腎損傷的PMP 毒患者，肝功能、凝血功能等進(jìn)行性加重，病死率高，故沒有針對除了腎功能以外的指標(biāo)作分析。筆者希望進(jìn)一步設(shè)計(jì)多中心大樣本容量以觀察合并肝、腎功能損傷的多器官功能衰竭患者不同血液凈化方式的治療效果。