臨床試驗隨機(jī)化方法的優(yōu)選

袁陽丹 劉甜甜 劉玉秀,3△ 陸夢潔 周憧憧 陳 羽 劉雅琦

1.南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)系(510515) 2.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室 3.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)系

【提 要】 目的 近十幾年來涌現(xiàn)出一些新的隨機(jī)化方法，能有效提升隨機(jī)化的性能，但其在臨床試驗中真正應(yīng)用的情形并不多見，仍然以傳統(tǒng)的區(qū)組隨機(jī)化設(shè)計占據(jù)主導(dǎo)，存在著嚴(yán)重的潛在選擇性偏倚風(fēng)險。本研究將通過探討多種隨機(jī)化方法的統(tǒng)計性能，為臨床試驗隨機(jī)化方法的選擇提供實用性指引。方法 選擇簡單隨機(jī)化設(shè)計(SR)方法，以及目前常見的五種限制性隨機(jī)化方法，包括固定區(qū)組設(shè)計(PBD)、變化區(qū)組設(shè)計(VBD)、大棒設(shè)計(BSD)、帶不平衡限制的偏幣設(shè)計(BCDWIT)、區(qū)組甕設(shè)計(BUD)，借助隨機(jī)模擬方法，在不同的最大容許不平衡性(MTI)設(shè)定下，分別從隨機(jī)性和均衡性兩個方面對各方法的統(tǒng)計性能進(jìn)行整體評價。本研究涉及的隨機(jī)化方法優(yōu)選僅在限制性隨機(jī)化方法中進(jìn)行，并將各方法的隨機(jī)化性能指標(biāo)作為評價優(yōu)選的依據(jù)。結(jié)果 PBD和VBD方法的固定分配概率、猜對分配概率最高，相比之下，BSD、BUD 、BCDWIT方法具有更好的隨機(jī)化性能。具體看， BUD有著最小的固定分配概率，BCDWIT其次；BSD有著最小的猜對分配概率，BUD其次。結(jié)論 為了減少試驗的選擇性偏倚，區(qū)組隨機(jī)化設(shè)計不應(yīng)再作為開放性臨床試驗隨機(jī)化的推薦方法，而應(yīng)考慮在其他幾種限制性隨機(jī)化方法中進(jìn)行選擇。在隨機(jī)化方法選定后，還可通過大量模擬篩選出最佳的隨機(jī)分配序列。

近年來，因區(qū)組隨機(jī)化設(shè)計(block design)較高的固定分配概率和猜對分配概率，而產(chǎn)生的較大選擇性偏倚風(fēng)險，備受學(xué)術(shù)界質(zhì)疑和關(guān)注。Berger 多次強(qiáng)烈建議區(qū)組隨機(jī)化不應(yīng)該再被使用[1-4]。為了克服區(qū)組隨機(jī)化的確定性特征，一些學(xué)者提出了多種其他方式的限制性隨機(jī)化方法。例如，Soares和Wu提出了大棒法(big stick design，BSD)[5]；Chen提出了帶不平衡限制的偏幣設(shè)計(biased coin design with imbalance tolerance，BCDWIT)[6]；Zhao等人提出了區(qū)組的甕式設(shè)計(block urn design，BUD)[7]。

本文將針對兩處理組的情況對多種隨機(jī)化方法進(jìn)行多指標(biāo)的比較，探討多種隨機(jī)化方法的統(tǒng)計性能差異，為臨床試驗隨機(jī)化方法的選擇提供實用性的建議和指引，以降低因隨機(jī)化而導(dǎo)致的臨床試驗質(zhì)量減損。

隨機(jī)化方法性能評價指標(biāo)

隨機(jī)化方法的性能通常從均衡性和隨機(jī)性兩個方面來進(jìn)行綜合評價。然而，研究表明在大樣本的情況下(例如大于200)，因不均衡所導(dǎo)致的把握度損失不大[8]，因此對于帶有較強(qiáng)的均衡性限制條件，例如限定最大容許不平衡性(maximal tolerated imbalance，MTI)在一定范圍的限制性隨機(jī)化方法而言，并不會出現(xiàn)嚴(yán)重的不均衡，通?？梢院雎詫庑缘目剂?，而將重點放在隨機(jī)性指標(biāo)的評價上。

1.均衡性評價指標(biāo)

常用的均衡性指標(biāo)有3個，分別是：分配過程中組間受試者例數(shù)差的最大值(the maximum absolute imbalance in the randomization sequence，MI)、組間例數(shù)分配相等的概率(the probability of achieving exact balance in the randomization sequence，EB)以及組間例數(shù)差的絕對值均數(shù)(the absolute mean of the difference in treatment group sizes，DN)。當(dāng)試驗為了避免因受試者入組時間不同而導(dǎo)致偏倚時，需要考慮MI指標(biāo)。EB指標(biāo)在實際應(yīng)用中較為少見，在一些大樣本的臨床試驗中更為少見。當(dāng)組間例數(shù)的不均衡受樣本量影響時，DN就顯得較為重要。

2.隨機(jī)性評價指標(biāo)

常用的隨機(jī)性指標(biāo)有固定分配概率(deterministic assignment，DA)和猜對分配概率(correct guessing，CG)。其中，固定分配概率表示受試者被分配到某一組的概率為1或0的次數(shù)占總分配次數(shù)的比例，猜對分配概率指按照分配到例數(shù)少的組猜測并且猜對的比例。

指標(biāo)CG由Blackwell和Hodges兩位學(xué)者于1957年提出[9]，其公式如下：

(1)

其中：

(2)

Ti表示第i例受試者的分配結(jié)果，ni-1,1和ni-1,2分別表示第i-1例受試者完成隨機(jī)分配以后組1和組2的分配例數(shù)。

這兩個指標(biāo)是將隨機(jī)性進(jìn)行量化的指標(biāo)，其值越小表示隨機(jī)性越高。

幾種隨機(jī)化方法的分配概率

1.簡單隨機(jī)化方法

簡單隨機(jī)化(simple randomization，SR)在分配過程中能保證受試者分配到任意一組的概率都為0.5，簡單隨機(jī)化的條件分配概率為：

(3)

2．區(qū)組隨機(jī)化方法

固定區(qū)組隨機(jī)化設(shè)計(permuted block design，PBD)在實際應(yīng)用中使用較為普遍，設(shè)其區(qū)組長度為b，其條件分配概率為：

(4)

變化區(qū)組隨機(jī)化設(shè)計(variable block design，VBD)，首先確定擬變化的區(qū)組個數(shù)及其長度，然后在其中隨機(jī)選擇，之后按照選定的區(qū)組再隨機(jī)分配。

3．BSD方法

BSD方法是由Soares和Wu等人在1983年提出的一種僅限于兩處理組平衡試驗的隨機(jī)化方法，其主要思想是通過設(shè)置MTI來控制處理組間的不均衡性。MTI指兩組例數(shù)相差最大能允許的例數(shù)上限。其條件分配概率為：

(5)

其中di-1表示第i-1例受試者分配之后，兩處理組例數(shù)之差，即ni-1,A-ni-1,B；后同。

4．BCDWIT方法

BCDWIT方法是由Chen在1999年提出的一種隨機(jī)化方法，該方法是在Efron的偏幣法的基礎(chǔ)上加入了MTI限制，以保證處理組間具有足夠的均衡性，該方法也可以認(rèn)為是升級版的BSD方法，它在BSD的基礎(chǔ)上添加了調(diào)整概率Pbc(在0.5至1之間取值)。BCDWIT方法的條件分配概率為：

(i=1,2,…,n)

(6)

BCDWIT的條件分配概率不僅與MTI有關(guān)，與調(diào)整概率Pbc也存在一定的關(guān)系。當(dāng)調(diào)整概率為0.5時，該方法即BSD方法，隨著Pbc增大，組間的均衡性改善。但是調(diào)整概率過大，容易根據(jù)以往的分配猜測出當(dāng)前分配結(jié)果。有文獻(xiàn)研究表明，偏幣法的調(diào)整概率設(shè)為2/3，既能保證一定的組間均衡性，又能確保一定的隨機(jī)分配結(jié)果的不可預(yù)測性[8]。

5．BUD方法

BUD方法是由Zhao和Weng兩人在2011年提出的替代區(qū)組隨機(jī)化的一種方法。該方法結(jié)合區(qū)組隨機(jī)化和甕模型來達(dá)到隨機(jī)分配的目的，不僅適用于兩組平衡試驗，還可用于多組或不平衡試驗。BUD方法簡單易操作，其條件分配概率為：

(7)

幾種隨機(jī)化方法的統(tǒng)計性能模擬比較

1．模擬方法

針對前面提到的多種隨機(jī)化方法，為了比較各方法的統(tǒng)計性能，我們首先對不同方法的隨機(jī)性和均衡性進(jìn)行評價，MTI設(shè)置為2，對SR、PBD、BSD、BCDWIT、BUD以及VBD(VBD方法選定區(qū)組長度為4和6兩種區(qū)組)這6種方法，選定樣本量50、100、300、500和800進(jìn)行模擬。在同樣的樣本量設(shè)定下，我們又另外對PBD、BSD、BCDWIT、BUD這4種限制性隨機(jī)化方法進(jìn)行模擬比較，區(qū)組長度分別取2、4、6、8、10、12、14、16共8種情況，相對應(yīng)的MTI值分別為1、2 、3、4、5、6、7、8。BCDWIT方法中的調(diào)整概率Pbc取0.667。通過10000次的模擬來評價各個方法的隨機(jī)性指標(biāo)(DA 、CG)和均衡性指標(biāo)(MI、EB、DN)。本次模擬使用SAS 9.4系統(tǒng)編程實現(xiàn)，分別求出各隨機(jī)化方法的評價指標(biāo)，對各隨機(jī)化方法進(jìn)行多指標(biāo)比較分析。

2．模擬結(jié)果

在上述的模擬情境下，模擬結(jié)果顯示，不同樣本量設(shè)定時各方法隨機(jī)性能指標(biāo)的統(tǒng)計行為特征類似，為節(jié)約篇幅，本文僅給出樣本量為500時的模擬結(jié)果。

由表1、圖1和圖2可見，在MTI設(shè)置為2的條件下，固定分配概率DA由小到大依次是SR

表1 不同隨機(jī)化方法各評價指標(biāo)的模擬比較(MTI=2，VBD區(qū)組長度為4和6，樣本量為500，模擬10000次)

由表2、圖3和圖4可見，不同MTI值的情況下，從隨機(jī)性指標(biāo)DA來看，4種方法的DA值都隨著MTI增大而減小，其中BUD的DA值最小，其次是BCDWIT，DA由小到大依次是BUD

圖1 6種隨機(jī)化方法隨機(jī)性能評價指標(biāo)DA的模擬比較(MTI=2，VBD區(qū)組長度為4和6，樣本量為500，模擬10000次)

圖2 6種隨機(jī)化方法隨機(jī)性能評價指標(biāo)CG的模擬比較(MTI=2，VBD區(qū)組長度為4和6，樣本量為500，模擬10000次)

盡管均衡性評價對于這里比較的4種隨機(jī)化方法并不重要，但為了獲得較為全面的印象，我們還是給出了相應(yīng)的模擬結(jié)果?？梢姡?種方法的均衡性和限制強(qiáng)度MTI密切相關(guān)，MTI越大，均衡性越差。這也提示我們在選擇隨機(jī)化方法時對MTI的設(shè)定不應(yīng)太大。

最佳隨機(jī)分配序列的遴選

為使隨機(jī)化效果更進(jìn)一步優(yōu)化，在隨機(jī)化方法選定后，還可以通過大量模擬篩選出最佳隨機(jī)分配序列，可考慮選擇CG+DA最小的隨機(jī)分配序列作為臨床試驗遴選的目標(biāo)序列。

以BSD方法為例，某臨床試驗隨機(jī)分為等比例的兩組，每組50例，設(shè)定MTI=2，模擬5000次，得到CG+DA的分布圖見圖5。

BSD方法5000次的模擬中，共挑選出5個最小的CG+DA=0.76的隨機(jī)分配序列，以其中2個為例可得到圖6～7。

表2 不同MTI設(shè)定下4種限制性隨機(jī)化方法各評價指標(biāo)的模擬比較(樣本量為500，模擬10000次)

圖3 不同MTI情況下4種隨機(jī)化方法的DA指標(biāo)變化情況比較(樣本量為500，模擬10000次)

圖4 不同MTI情況下4種隨機(jī)化方法的CG指標(biāo)變化情況比較(樣本量為500，模擬10000次)

圖5 BSD方法模擬5000次的CG+DA分布圖(樣本量N=100，MTI=2)

圖6 BSD方法模擬5000次中CG+DA最小值的隨機(jī)分配序列(CG+DA=0.76,N1=49,N2=51)

圖7 BSD方法模擬5000次中CG+DA最小值的隨機(jī)分配序列(CG+DA=0.76,N1=50,N2=50)

結(jié)論與討論

在限制性隨機(jī)化方法中，PBD和VBD方法均呈現(xiàn)較高的固定分配概率(DA)和猜對分配概率(CG)，使臨床試驗的選擇性偏倚風(fēng)險增高。為了減少試驗的選擇性偏倚，區(qū)組隨機(jī)化設(shè)計不應(yīng)再作為開放性臨床試驗隨機(jī)化的推薦方法，而應(yīng)考慮在其他的幾種限制性隨機(jī)化方法中進(jìn)行選擇。從DA看，BUD最小，BCDWIT其次。從CG看，BSD最小，BUD其次。我們認(rèn)為從臨床實際看 CG 的影響更大， 更傾向于推薦

CG較小的隨機(jī)化方法，例如BSD、BUD方法。本研究的結(jié)論僅針對開放性臨床試驗的隨機(jī)化，對于雙盲設(shè)計的臨床試驗，區(qū)組隨機(jī)化方法并未受到排斥。

人們似乎已經(jīng)認(rèn)識到PBD的不足，進(jìn)而采用VBD來加以改善，甚至將VBD奉為一種隨機(jī)化的好方法。從直覺上， VBD的區(qū)組變化是隨機(jī)的，理應(yīng)增加預(yù)測受試者分組的難度。然而，臨床研究人員預(yù)測下一個受試者的分組并不是依據(jù)區(qū)組大小來判斷，而是猜測分配到受試者例數(shù)較少的一組，因此即便不公開PBD區(qū)組大小或者VBD隨機(jī)變化區(qū)組長度，由于猜測的行為規(guī)律導(dǎo)致了區(qū)組隨機(jī)化的性能較低。VBD方法選定區(qū)組長度為4和6兩種區(qū)組，其隨機(jī)性僅稍優(yōu)于PBD方法，且不如其他3種限制性隨機(jī)化方法。

在具體隨機(jī)化實施中，為更進(jìn)一步優(yōu)化選出最佳隨機(jī)分配序列，一旦選定隨機(jī)化方法，還可通過大量模擬選出隨機(jī)性能最佳(可考慮用CG+DA最小進(jìn)行選擇)的序列，該機(jī)制為提高隨機(jī)化的質(zhì)量提供了很好保證。選擇合適的隨機(jī)化方法固然重要，然而，更重要的是做到分配隱蔽，這則另當(dāng)別論了[10-11]。

本文在以往研究的基礎(chǔ)上，對多種限制性隨機(jī)化方法的統(tǒng)計性能進(jìn)行了探討，完善了隨機(jī)化方法學(xué)的研究，為臨床試驗隨機(jī)化方法的選擇提供了參考，對保證隨機(jī)化質(zhì)量具有重要意義。