口服復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)療法治療皮炎濕疹療效及安全性的Meta分析

周俐宏，孫曉麗，柳舟，李鄰峰

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京100050）

皮炎濕疹類疾病是皮膚科較為常見的炎癥性 皮膚病，其臨床表現(xiàn)可有紅斑、丘疹、滲出，苔癬樣變、角化、肥厚及干燥脫屑等，患者存在瘙癢、疼痛等主觀不適，同時其難治愈、易反復(fù)的特點，給患者的身心健康帶來不同程度的影響。目前針對皮炎濕疹的治療，臨床多以藥物治療為主，主要的常規(guī)療法為外用糖皮質(zhì)激素制劑及口服抗組胺藥。復(fù)方甘草酸苷是以中藥甘草中提取的活性成分甘草酸苷為主的復(fù)方制劑，具有抗炎抗過敏、免疫調(diào)節(jié)及類固醇激素等作用[1］，近年來在各類皮膚?。ㄈ缙ぱ诐裾睢y屑病等）的治療中得到廣泛應(yīng)用，因而其有效性及安全性也備受關(guān)注。2016年寇長貴等[2］對復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)療法治療皮炎濕疹的療效及安全性進行了系統(tǒng)評價，得出復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)療法的療效優(yōu)于常規(guī)療法，且不良反應(yīng)更低的結(jié)論，但該系統(tǒng)評價僅將慢性濕疹及神經(jīng)性皮炎納入研究中，且并未將常規(guī)療法（包括外用糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥）進行分類以作出進一步分析。此次研究與其相比，不同之處在于：將所有類型的皮炎濕疹均納入研究中，以評價復(fù)方甘草酸苷針對所有類型皮炎濕疹的療效；根據(jù)其聯(lián)用藥物不同進行亞組分析，評價復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合不同常規(guī)療法治療皮炎濕疹的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究對象符合皮炎濕疹的診斷標準，且治療前2～4周內(nèi)未系統(tǒng)使用過糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑，1周內(nèi)未使用過抗組胺藥，排除合并其他嚴重的系統(tǒng)疾病及妊娠、哺乳等情況。干預(yù)措施為復(fù)方甘草酸苷（50 mg/次，口服3次/d）聯(lián)合常規(guī)療法（外用糖皮質(zhì)激素和/或口服抗組胺藥），對照措施為常規(guī)療法（外用糖皮質(zhì)激素和/或口服抗組胺藥）。隨機對照試驗（RCT）或臨床對照研究（CCT），無論是否采取分配隱藏和盲法，發(fā)表語種為中文或英文。

1.2 排除標準 ①排除藥物性皮炎、激素依賴性皮炎、脂溢性皮炎、蟲咬皮炎等其他類型的皮炎；②復(fù)方甘草酸苷給藥方式為非口服，劑量非50 mg/次，3次/d；除復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)療法治療及單獨常規(guī)療法外還采用了其他療法，如其他中醫(yī)療法、其他中藥提取物等；③重復(fù)發(fā)表的文獻；④數(shù)據(jù)不完整、無法提取數(shù)據(jù)進行研究分析及結(jié)局效應(yīng)不明確的文獻。

1.3 治療方法 試驗組：復(fù)方甘草酸苷50 mg/次，口服3次/d，聯(lián)合常規(guī)療法（口服抗組胺藥和/或外用糖皮質(zhì)激素）治療；對照組：常規(guī)療法（口服抗組胺藥和/或外用糖皮質(zhì)激素）。

1.4 觀察指標 根據(jù)患者臨床癥狀、體征評價治療效果，分痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)及無效，總有效率=痊愈率+顯效率。痊愈：治療后療效指數(shù)≥90%；顯效：治療后療效指數(shù)為60%～89%；好轉(zhuǎn)：治療后療效指數(shù)為20%～59%；無效：治療后療效指數(shù)＜20%[3］，療效指數(shù)=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100.0%；疾病總積分=癥狀積分+自覺癥狀積分，癥狀積分采用紅斑、丘疹、滲出、肥厚、皮損面積等4級評分法[4-8］或EASI評分法[9-16］，自覺癥狀積分主要為瘙癢程度評分及睡眠影響程度積分。同時統(tǒng)計2組患者于治療期間的不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為輕微頭痛、血壓升高、局部燒灼感及色素沉著等。

1.5 文獻檢索 計算機檢索 Pubmed、Embase、Medline、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫及 CBM、CNKI、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫及VIP中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，同時采用手工檢索學(xué)位論文及會議論文等灰色文獻。收集整理所有研究觀察復(fù)方甘草酸苷治療皮炎濕疹類皮膚病臨床療效的隨機對照試驗，檢索的時間范圍為各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年4月30日；采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式；中文檢索詞包括：“皮炎”、“濕疹”、“復(fù)方甘草酸苷”，英文檢索詞包括：“Stronger Neominophagen”or“Compound Glycyrrhizin”and“Eczemas” or “Eczematous Dermatitis” or“Dermatitis，Eczematous” or “Dermatitides，Eczematous”.

1.6 文獻篩選 由2名獨立評價者根據(jù)制定的納入排除標準進行文獻篩選、資料提取、交叉核對。對納入的文獻根據(jù)事先制定的資料提取表進行數(shù)據(jù)提取，資料提取表的內(nèi)容，見表1。如若在此過程中出現(xiàn)分歧，先由2名評價者進行討論，必要時征求第三方意見[9］。

1.7 對納入研究的文獻進行質(zhì)量評價 采用Cochrane風險偏倚評估工具對納入的隨機對照試驗（RCT）進行質(zhì)量評價，結(jié)果見圖1。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計軟件對納入研究進行Meta分析。計數(shù)資料采取比值比（OR）和95%CI，對納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，當各個研究結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.1，I2≤25%）時，用固定效應(yīng)模型進行分析。若差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.1，25%＜I2＜50%），但是各研究之間無明顯的臨床異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并且需謹慎解釋該研究結(jié)果。若差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.1，I2＞50%），則需先行分析其異質(zhì)性的來源，針對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素再行亞組分析。

表1 納入研究的一般特征

2 結(jié)果

圖1 偏倚風險

2.1 檢索結(jié)果 初步檢出相關(guān)文獻661篇，去除重復(fù)文獻265篇，通過閱讀題目及摘要初步納入110篇，全文閱讀后最終納入14篇，均為中文文獻，共計1 124例患者，其中試驗組561例，對照組563例。納入的各個研究組之間的病例基線資料，臨床資料及干預(yù)措施均有可比性，其基本特征見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價 本次研究納入的14篇文獻中，僅2個研究[7，11］詳細描述了隨機分配方法，所有研究均未對分配隱藏的具體方法進行描述，僅1個研究[12］提及采用雙盲，研究質(zhì)量一般，見圖1。

2.3 臨床治療效果評價 14個研究[3-16］均以計數(shù)資料的形式報道了復(fù)方甘草酸苷治療皮炎濕疹的療效，以總有效率=痊愈率+顯效率作為結(jié)局指標進行Meta分析。其同質(zhì)性檢驗表明14個研究間有同質(zhì)性（P=0.83，I2=0%），故此選用固定效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果示：合并統(tǒng)計量OR值及95%CI為（OR=2.92，95%CI：2.22～3.86），顯著性檢驗Z=7.61，（P＜0.000 01），試驗組與對照組間總有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，口服復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)療法（口服抗組胺藥和/或外用糖皮質(zhì)激素）治療皮炎濕疹，其效果優(yōu)于常規(guī)療法。

按患者聯(lián)合用藥的不同進行亞組分析，分為復(fù)方甘草酸苷單獨聯(lián)用外用藥組[6-7，9-10，15-16］、單獨聯(lián)用抗組胺藥組[5，9］以及同時聯(lián)用外用藥和抗組胺藥組[3-4，11-14］，因復(fù)方甘草酸苷單獨聯(lián)用抗組胺藥組樣本量較小，故僅對單獨聯(lián)用外用藥組及同時聯(lián)用外用藥與抗組胺藥組進行比較，亞組合并統(tǒng)計量OR值及 95%CI分別為（OR=3.07，95%CI：1.93～4.88），顯著性檢驗Z=4.73，（P＜0.000 01）；（OR=2.83，95%CI：1.90～4.19），顯著性檢驗Z=5.16，（P＜0.000 01）；其亞組間差異性檢驗P=0.97，I2=0%。據(jù)此可知，復(fù)方甘草酸苷單獨聯(lián)用外用藥與復(fù)方甘草酸苷同時聯(lián)用外用藥及抗組胺藥治療皮炎濕疹的療效相當，見圖2。

2.4 不良反應(yīng)評價 共有10個研究報道了治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)，見表2，其中復(fù)方甘草酸苷單獨聯(lián)用外用藥組3篇[10，15-16］、單獨聯(lián)用抗組胺藥組1 篇[9］，同時聯(lián)用外用藥和抗組胺藥組 6 篇[3-4，11-14］，合并統(tǒng)計量OR值及95%CI分別為（OR=1.18，95%CI：0.61～2.27），顯著性檢驗Z=0.50，（P=0.62），表明復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)療法治療皮炎濕疹與單獨使用常規(guī)療法相比，未增加不良事件發(fā)生率，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)療法治療皮炎濕疹是相對安全的。

圖2 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)用不同藥物的總有效率亞組分析合并森林圖

圖3 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)用不同藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率亞組分析合并森林圖

表2 不良反應(yīng)報道

按聯(lián)用藥物的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示：復(fù)方甘草酸苷單獨聯(lián)用外用藥組及其同時聯(lián)用外用藥與抗組胺藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率的亞組分析合并統(tǒng)計量OR值及95%CI分別為（OR=0.50，95%CI：0.12～2.08），顯著性檢驗Z=0.95，（P=0.34）；（OR=1.77，95%CI：0.78～4.01）；顯著性檢驗Z=1.36，（P=0.17），其亞組間差異性檢驗P=0.24，I2=28.9%，見圖3，提示復(fù)方甘草酸苷單獨聯(lián)用外用藥與復(fù)方甘草酸苷同時聯(lián)用外用藥及抗組胺藥，均未明顯增加不良事件的發(fā)生。

2.5 發(fā)表偏倚 以納入的14篇文獻的總有效率為合并指標，繪制漏斗圖，見圖4，漏斗圖不對稱提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

圖4 漏斗圖

皮炎濕疹是臨床常見病、多發(fā)病，目前臨床常用的治療方式為外用激素制劑、口服抗組胺藥、中醫(yī)中藥療法、光療等，2015年手濕疹診療指南[17］推薦外用糖皮質(zhì)激素制劑，或口服阿維A等療法，盡管當前指南未包括口服抗組胺藥，其似乎也被廣泛應(yīng)用于濕疹的治療中[18］。復(fù)方甘草酸苷因其類激素作用目前被用于皮膚科，但其聯(lián)合各類常規(guī)療法治療皮炎濕疹的療效尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本次Meta分析在有限的證據(jù)上得出結(jié)論：口服常規(guī)劑量復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)療法（口服抗組胺藥和/或外用糖皮質(zhì)激素）治療皮炎濕疹的療效優(yōu)于常規(guī)治療，未增加不良事件的發(fā)生；且復(fù)方甘草酸苷單獨聯(lián)用外用藥與其同時聯(lián)用外用藥及抗組胺藥治療皮炎濕疹療效相當。

本次研究從聯(lián)合用藥的角度對復(fù)方甘草酸苷治療皮炎濕疹的療效及安全性進行了系統(tǒng)評價，但因納入的文獻均為中文文獻，故可能存在語言偏倚，且納入的研究文獻質(zhì)量評價均不高，存在一定的局限性，因此為得出更精準的結(jié)論，尚需進一步擴大樣本量研究證實。