遺傳學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)展過程中不可忽視的倫理學(xué)問題

褚嘉祐

?

遺傳學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)展過程中不可忽視的倫理學(xué)問題

褚嘉祐

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，昆明 650031

2018年11月26日，南方科技大學(xué)賀建奎副教授公開發(fā)布消息，稱1對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月在中國誕生。這對雙胞胎的基因經(jīng)過修改，使她們出生后即能天然抵抗艾滋病。該消息一經(jīng)發(fā)布引起國內(nèi)外科學(xué)界和社會(huì)公眾的關(guān)注和震驚。2018年12月20日，國際著名期刊公布了2018年度國際上3大惡劣科學(xué)事件，賀建奎副教授以妊娠為目的的基因編輯事件入選其中。

在最先和最熱烈關(guān)注這一事件的倫理學(xué)界，有一些輿論認(rèn)為中國生命科學(xué)領(lǐng)域的科研人員在亂來，沒有底線；有些人則將這種亂象歸因于中國和西方的文化差異，在西方不能做的事，在中國就可以做。實(shí)際上，在賀建奎事件以及其他類似事件中，都有西方某些所謂的科學(xué)家在充當(dāng)推手，因此我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，像這樣想突破生命倫理學(xué)底線達(dá)到出名目的的人不僅在中國有，國外也有。

應(yīng)該說，中國當(dāng)代生命倫理學(xué)的起步相對較晚。20世紀(jì)80年代后期，哲學(xué)界以中國社會(huì)科學(xué)院邱仁宗先生和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院、原世界衛(wèi)生組織副總干事胡慶澧先生為代表的一些老前輩通過撰寫專著和論文，推動(dòng)了中國生命倫理學(xué)的教學(xué)，大批哲學(xué)領(lǐng)域的工作者成長為專業(yè)的倫理學(xué)家。與此同時(shí)，中國的自然科學(xué)工作者也在積極學(xué)習(xí)生命倫理學(xué)，特別是90年代初中國在參與國際人類基因組研究等國際合作項(xiàng)目之后，中國越來越多的自然科學(xué)工作者積極應(yīng)用生命倫理學(xué)的原則和理論指導(dǎo)和規(guī)范自己的科學(xué)研究。因此，從整體來看，不能以偏代全，不能因?yàn)閭€(gè)別人的行為而讓全體中國科學(xué)家的信譽(yù)受到損失。

同時(shí)我們也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，遺傳學(xué)研究的進(jìn)步需要科學(xué)家與生命倫理學(xué)家的共同努力，在捍衛(wèi)科學(xué)和道德倫理尊嚴(yán)的同時(shí)，讓科學(xué)更好地為人類造福。從這個(gè)角度來說，科學(xué)家與生命倫理學(xué)家其實(shí)是同一戰(zhàn)壕的戰(zhàn)友。因此，我本人不贊成在這一問題上的兩種說法——“要給科學(xué)劃出界限，讓信仰和理性來制約科學(xué)發(fā)展的方向”。或者認(rèn)為違反生命倫理學(xué)底線的人是“太癡迷科學(xué)了，以致于走到了非理性的一端難以自拔”。

那么，賀建奎等人的行為到底錯(cuò)在哪兒？有人甚至認(rèn)為公眾的擔(dān)憂是因?yàn)閷π录夹g(shù)的不了解所造成的，并列舉了試管嬰兒誕生后人們從質(zhì)疑、認(rèn)識(shí)到接受的過程，難道事實(shí)真是如此嗎？根據(jù)本人多年從事遺傳學(xué)研究和倫理學(xué)研究的經(jīng)歷，談一下我個(gè)人在遺傳學(xué)研究過程中有關(guān)生命倫理學(xué)問題的思考。

1 科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展不應(yīng)背離生命倫理學(xué)的基本原則

遺傳學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展不斷擴(kuò)大倫理學(xué)的研究視野，促使倫理學(xué)進(jìn)行相應(yīng)的研究。但無論科學(xué)技術(shù)如何改變，都應(yīng)遵循基本的倫理學(xué)原則和道德底線。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，誰也無法準(zhǔn)確預(yù)測遺傳技術(shù)在臨床應(yīng)用層面的潛在問題。以試管嬰兒為例，從1978年世界上首例試管嬰兒在英國誕生，到目前已經(jīng)使全世界幾百萬不育家庭得到了孩子，這也經(jīng)歷了一個(gè)漫長的過程。首先是技術(shù)的改進(jìn)。所謂的第一代試管嬰兒是在早期研究成果上建立的，被稱為體外受精胚胎移植技術(shù)；第二代試管嬰兒采用的是卵漿內(nèi)單精子顯微注射(intracytopla-smic sperm injection, ICSI)技術(shù)；人們所說的第三代試管嬰兒是指胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimpla-ntation genetic diagnosis, PGD)技術(shù)，這是1989年后才誕生的技術(shù)。其實(shí)，人們對試管嬰兒從認(rèn)識(shí)到接受的過程，每一步都不能缺少倫理學(xué)的考量，包括技術(shù)上的安全、帶來的效益和風(fēng)險(xiǎn)比，以及知情同意原則。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域的倫理學(xué)思考宗旨是促進(jìn)、發(fā)展和規(guī)范臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐和醫(yī)學(xué)遺傳科學(xué)研究。這不僅包括臨床患者的診斷和治療，也包括志愿者的受試等傳統(tǒng)問題，還要面向生命科學(xué)領(lǐng)域科學(xué)的新技術(shù)進(jìn)展及其面臨的新問題。遺傳倫理學(xué)的思維也應(yīng)該與時(shí)俱進(jìn)，并跟隨臨床和科研的發(fā)展需要而不 斷建立和完善相關(guān)科學(xué)領(lǐng)域中的道德規(guī)范、倫理 準(zhǔn)則和法律框架。但無論科學(xué)技術(shù)如何改變，都應(yīng)遵循基本的倫理學(xué)原則：尊重人、有利/無害和知情同意。

科學(xué)技術(shù)發(fā)展過程中的風(fēng)險(xiǎn)是無法預(yù)估的，但從倫理學(xué)的角度必須時(shí)時(shí)審視科研的社會(huì)價(jià)值，承擔(dān)起研究的責(zé)任，在實(shí)踐和研究中尊重人，包括尊重人權(quán)和尊嚴(yán)的內(nèi)涵及外延。信息的充分告知、完整理解和自由同意以及理解的能力是知情同意的4個(gè)必要條件，也是尊重人的要素。

有利/無害原則要求我們對新技術(shù)用于臨床時(shí)持十分慎重的態(tài)度。只有通過長時(shí)期風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估后才能對某一項(xiàng)技術(shù)的使用范圍和監(jiān)管作出決定。

知情同意不是簡單的一份簽字文件，沒有達(dá)到上述4個(gè)必要條件的知情同意書都不是有效的。在科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展中，如現(xiàn)階段賀建奎團(tuán)隊(duì)對胎兒進(jìn)行的基因編輯，連研究者自己也無法掌控結(jié)果，因此從根本上就無法滿足上述知情同意的必要條件中信息的充分告知、完整理解，受試者無法自由同意，因此無法達(dá)到尊重人的基本要求。這就是倫理層面對未知科學(xué)技術(shù)不負(fù)責(zé)任濫用的反對理由。倫理審查委員會(huì)在把關(guān)知情同意審查的時(shí)候，要對所審核的科學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行全面、細(xì)致的審核，這是倫理保護(hù)的要點(diǎn)。同時(shí)還應(yīng)該注意，知情同意是保護(hù)受試者的必要條件，但不是充分條件，科學(xué)家應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎考慮，開展負(fù)責(zé)任的研究。

倫理審查委員會(huì)審查的重點(diǎn)和批準(zhǔn)的底線應(yīng)該是：嚴(yán)格遵從國際共識(shí)和國家相關(guān)法規(guī)。在我國的法規(guī)中，2003年國家頒布的《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》和2015年頒布的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》，為干細(xì)胞、基因編輯技術(shù)等研究和應(yīng)用確立了基本準(zhǔn)則和應(yīng)用范圍，是科研人員從事相關(guān)生物技術(shù)研究與應(yīng)用的法律依據(jù)。此外，國家頒布的《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》中也明確規(guī)定，醫(yī)務(wù)人員不得進(jìn)行各種違反倫理、道德原則的配子和胚胎實(shí)驗(yàn)研究及臨床工作?？梢砸匝芯繛槟康?，對人體胚胎實(shí)施基因編輯和修飾，但體外培養(yǎng)期限自受精或者核移植開始不得超過14天。在胚胎水平進(jìn)行基因編輯，只限于研究目的，應(yīng)用廢棄胚胎。而基于生殖目的的利用基因編輯技術(shù)出生的孩子，是中國的法律與倫理絕對禁止的。2019年2月，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)起草的《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例(征求意見稿)》開始征求社會(huì)意見。意見稿強(qiáng)調(diào)，其中涉及基因編輯、基因轉(zhuǎn)移或基因調(diào)控的臨床研究被視為高風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，需要由省級(jí)衛(wèi)生主管部門審核后國務(wù)院衛(wèi)生主管部門審批。

近年來，世界衛(wèi)生組織等國際機(jī)構(gòu)也組織專家討論，制定了一系列相關(guān)文件，提出一些值得我們參考的意見。例如，美國國家科學(xué)院和美國國家醫(yī)學(xué)院人類基因編輯科學(xué)、醫(yī)學(xué)、倫理指南委員會(huì)編著的《人類基因組編輯：科學(xué)、倫理與管理》(曾凡一，時(shí)占祥等譯，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社2018年2月第1版)；2018年7月英國納菲爾德生命倫理學(xué) 會(huì)(Nuffield Council on Bioethics) Nordberg Ana等學(xué)者署名發(fā)表的相關(guān)研究報(bào)告《Genome editing and humanreproduction: social and ethical issues》(http:// nuffieldbioethics.org/)。2019年3月14日，國際上18位基因編輯領(lǐng)域的權(quán)威學(xué)者在期刊發(fā)表評(píng)論，呼吁全球全面暫停針對人類生殖細(xì)胞基因編輯，即可遺傳性基因編輯的所有臨床應(yīng)用(, 2019，567 (7747): 165)。需要特別指出的是，該文呼吁的這一“暫停令”并不意味著永久禁止。相反，科學(xué)家們希望先暫停，認(rèn)真反思、廣泛討論，共同建立一個(gè)國際框架。這些科學(xué)家和倫理學(xué)家來自于7個(gè)國家，包括張鋒、David Liu以及中國科學(xué)家李勁松、魏文勝、邵峰和聶精保等?？茖W(xué)家們強(qiáng)調(diào)，提議的“暫停”并不禁止實(shí)驗(yàn)室內(nèi)以研究為目的生殖系基因編輯，前提是這些研究不涉及將編輯過的胚胎移植到人的子宮內(nèi)，同時(shí)這一“暫?！币膊话ㄓ糜谥委熂膊。缫訢NA修飾的不可遺傳性人類體細(xì)胞中的基因組編輯。

綜上所述，目前醫(yī)學(xué)遺傳領(lǐng)域的科研人員應(yīng)該具備以下共識(shí)：

(1)目前階段基因編輯等新技術(shù)可以允許用于體細(xì)胞基因治療，但禁止用于生殖細(xì)胞

人類一些遺傳性疾病嚴(yán)重致畸、致殘和致死，給患者帶來極大的痛苦，也給社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。人們對基因編輯等新技術(shù)寄予希望，希望有朝一日這些技術(shù)給人類帶來福音。但基于國際共識(shí)，現(xiàn)階段基因編輯的臨床應(yīng)用主要還是限于體細(xì)胞基因編輯以治療遺傳缺陷或者腫瘤等重大疾病，不能用于生殖細(xì)胞。這類基因編輯的臨床目的是治療疾病，體細(xì)胞基因組編輯的效應(yīng)只作用于被治療的病人，不會(huì)遺傳給病人的后代。

不能用于生殖細(xì)胞的原因還在于無法進(jìn)行倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)/受益的長遠(yuǎn)評(píng)估。迄今利用基因編輯技術(shù)對靶基因進(jìn)行編輯的準(zhǔn)確率尚無法達(dá)到100%，實(shí)際上即使技術(shù)評(píng)估認(rèn)為已經(jīng)達(dá)到絕對準(zhǔn)確，也不能隨意編輯人類生殖細(xì)胞。人類基因池是數(shù)十萬甚至數(shù)百萬年進(jìn)化的結(jié)果，生殖細(xì)胞一旦改變，影響也將是數(shù)十萬年，生物個(gè)體基因型的完整性以及物種成員共有的基因組結(jié)構(gòu)完整性將被改變，這種后果是不可估計(jì)的，應(yīng)當(dāng)阻止。

(2)只能用于疾病的治療，但不能用于增強(qiáng)基因、不能用于設(shè)計(jì)嬰兒

基因增強(qiáng)未知的不確定因素太多，不能確保受試者有確定有利的風(fēng)險(xiǎn)/受益比，因此也就不能僅僅根據(jù)科學(xué)家目前想到的理論來推定。

設(shè)計(jì)嬰兒不僅不能保證他們的自身安全和將來的生殖風(fēng)險(xiǎn)，即使技術(shù)可以設(shè)計(jì)嬰兒，對完美嬰兒的標(biāo)準(zhǔn)爭議和社會(huì)公平等問題也構(gòu)成無法控制的倫理問題。

(3)目前階段不能進(jìn)行可遺傳的基因編輯

鑒于許多嚴(yán)重遺傳病都是因單基因突變引起的，因此有些專家認(rèn)為對攜帶這些突變個(gè)體的生殖系細(xì)胞進(jìn)行編輯可使他們的后代擺脫遺傳這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，這類對生殖系基因組編輯屬于可遺傳的基因組編輯?？蛇z傳的基因組編輯是否能夠得到允許，取決于長時(shí)期大量的科學(xué)實(shí)驗(yàn)。倫理學(xué)并非因此絕對反對相關(guān)實(shí)驗(yàn)，而是主張?jiān)谙鄳?yīng)的管理框架內(nèi)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的體外研究。必須有足夠的證據(jù)找到引起致病的有害基因，研究證明這一突變基因的改變不會(huì)引起除了防治靶向疾病外的其他遺傳效應(yīng)；對突變基因的編輯是將致病基因轉(zhuǎn)變?yōu)檎Ｈ巳褐写嬖诘陌姹?，且無不良反應(yīng)。在這些技術(shù)實(shí)際應(yīng)用于臨床之前，需要獲得該干預(yù)措施的有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)/受益比的可信評(píng)價(jià)，需要對受試者進(jìn)行長期、多代的隨訪計(jì)劃。在保證患者隱私的前提下，試驗(yàn)應(yīng)在一定范圍內(nèi)公開以便接受可靠的監(jiān)督。必須在嚴(yán)格的監(jiān)管條件下，確保受試者對自己和后代健康和安全效應(yīng)的知情同意。顯然這些條件目前尚未滿足，因此現(xiàn)階段不應(yīng)該允許進(jìn)行可遺傳的基因組編輯。

(4)目前階段任何一級(jí)機(jī)構(gòu)都不能批準(zhǔn)除了治療或預(yù)防疾病目的之外的體細(xì)胞或生殖細(xì)胞基因編輯的臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用

國際科學(xué)界對一些問題的共識(shí)是：就目前而言，在技術(shù)不成熟、相應(yīng)的社會(huì)倫理問題未得到充分討論解決之前，我們應(yīng)當(dāng)禁止對人類生殖系基因編輯的臨床試驗(yàn)和應(yīng)用。因此，從根本上不容許臨床試驗(yàn)和應(yīng)用，必須杜絕任何想突破缺口挑戰(zhàn)底線的嘗試行為。

2 倫理學(xué)的關(guān)注和參與是科學(xué)進(jìn)步的重要組成部分，倫理教育具有重要意義

我國現(xiàn)在的狀況是科學(xué)教育專注于具體的知識(shí)和技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，嚴(yán)重缺乏人文教育。一些年輕的科學(xué)工作者除了自己的專業(yè)外，很少涉獵領(lǐng)域外的書籍。倫理學(xué)教育脫節(jié)是其中重要的一部分，而且已經(jīng)呈現(xiàn)出多種不良后果。一部分科學(xué)工作者缺乏對自然的敬畏和對生命的尊重。

因此，希望自然科學(xué)家認(rèn)真學(xué)習(xí)生命倫理學(xué)，不要認(rèn)為這是對科學(xué)的束縛，而要看到這是科學(xué)發(fā)展不可缺少的部分；希望每個(gè)自然科學(xué)工作者認(rèn)識(shí)到生命倫理考量是科研人員和醫(yī)務(wù)人員作出科研計(jì)劃的必要步驟，倫理共識(shí)應(yīng)當(dāng)不只是倫理專家的共識(shí)，也應(yīng)當(dāng)成為科研人員、醫(yī)務(wù)人員以及社會(huì)各界的共識(shí)。

3 倫理學(xué)界需要通識(shí)整個(gè)生命倫理范疇的“大家”，也需要長期追蹤一些特定領(lǐng)域的“專家”

我國的倫理學(xué)家多數(shù)是從事哲學(xué)研究的，他們有深厚的人文底蘊(yùn)，對生命倫理發(fā)展的歷史和國內(nèi)外進(jìn)展非常熟悉，并保持著與國際倫理學(xué)界的密切聯(lián)系。以邱仁宗和胡慶澧為代表的老一輩生命倫理學(xué)家，在組織創(chuàng)立中國的倫理學(xué)界隊(duì)伍的同時(shí)，代表中國在國際上發(fā)聲，展示中國生命倫理學(xué)的進(jìn)步，以及消除國際上某些人對中國科學(xué)界的誤解等方面都立下了不朽的功勛。

生命倫理學(xué)涉及的領(lǐng)域非常廣泛：醫(yī)患關(guān)系、動(dòng)物倫理、干細(xì)胞治療、基因編輯，甚至機(jī)器人倫理等等，每一個(gè)領(lǐng)域都有若干倫理問題需要仔細(xì)研究。面對當(dāng)前科學(xué)技術(shù)進(jìn)展的迅速變化，倫理學(xué)家不應(yīng)當(dāng)被動(dòng)地跟隨個(gè)案事后開展針對性研究，在事件發(fā)生后才去介入自己不熟悉的具體專業(yè)問題。因此，我們希望我國的倫理學(xué)家，特別是年輕的倫理學(xué)工作者與科研工作者和醫(yī)師結(jié)合，長期關(guān)注和追蹤一些固定領(lǐng)域，成為這一領(lǐng)域的專家，使倫理學(xué)研究更加透徹，更具有持續(xù)研究的深度。甚至進(jìn)行一些預(yù)測和預(yù)防。

4 強(qiáng)烈呼吁健全我國科研倫理審查和監(jiān)管制度

這次基因編輯事件，也暴露了我國某些現(xiàn)有倫理審查機(jī)構(gòu)形同虛設(shè)的問題。違規(guī)的科研工作者可以隨意以種種不合規(guī)的形式通過倫理審查，倫理審查委員會(huì)成員隨意簽字，對受試者保護(hù)、對我國科研工作在國際社會(huì)上的信譽(yù)以及公眾對科學(xué)的信任，都造成極大的負(fù)面影響。因此，有必要從國家層面建立完善的科研倫理審查和監(jiān)管制度。制度設(shè)計(jì)時(shí)，建議考慮以下問題：

(1)現(xiàn)有不同單位機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)在人員組成、成員倫理知識(shí)培訓(xùn)、成員責(zé)任認(rèn)知和項(xiàng)目評(píng)審程序等方面都還存在亟待提升的空間。

(2)除臨床醫(yī)療系統(tǒng)外，目前沒有倫理委員會(huì)的專業(yè)上下級(jí)機(jī)構(gòu)，無專門機(jī)構(gòu)進(jìn)行基層倫理委員會(huì)組成資格的審查和批準(zhǔn)，也無人擔(dān)負(fù)對新?lián)蝹惱砦瘑T會(huì)委員的培訓(xùn)教育。在基層倫理委員會(huì)審查項(xiàng)目遇到疑難問題時(shí)，缺乏專家進(jìn)行深入討論和指導(dǎo)。

(3)應(yīng)當(dāng)在大學(xué)院校、科研部門和醫(yī)療衛(wèi)生等機(jī)構(gòu)建立不同級(jí)別的倫理委員會(huì)，上級(jí)倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)擔(dān)負(fù)培訓(xùn)和指導(dǎo)下級(jí)倫理委員會(huì)的任務(wù)。

(4)基層倫理委員會(huì)審查項(xiàng)目的重點(diǎn)是本部門科研項(xiàng)目是否符合國家現(xiàn)有法律規(guī)范和國際倫理共識(shí)。

(5)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立的國家倫理研究和審查機(jī)構(gòu)，對健全法律規(guī)范、制定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和倫理準(zhǔn)則以及在應(yīng)對科學(xué)技術(shù)出現(xiàn)的新問題進(jìn)行研究和決策。

“賀建奎事件”以及類似事件對于中國科學(xué)界和倫理學(xué)界都是深刻的教訓(xùn)。在科技不斷發(fā)展、對倫理學(xué)不斷提出新的挑戰(zhàn)的形勢下，希望科學(xué)家和倫理學(xué)家站在一起，認(rèn)真面對?？茖W(xué)家要充分認(rèn)識(shí)倫理考量不是自然科學(xué)家的障礙，它不僅是保護(hù)受試者的屏障，也是保護(hù)科學(xué)家的壁壘。自然科學(xué)家應(yīng)當(dāng)努力學(xué)習(xí)生命倫理學(xué)，加強(qiáng)自律，珍視自己的科研權(quán)利，使科研成果為人類造福。倫理學(xué)家應(yīng)加強(qiáng)與科學(xué)家的溝通，早期介入科研設(shè)計(jì)的倫理審查，并積極提出政策監(jiān)管的意見。讓我們共同努力，促進(jìn)中國的遺傳學(xué)科學(xué)研究健康發(fā)展。

褚嘉祐，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所教授，從事血液、腫瘤等方面遺傳、分子生物學(xué)研究和臨床工作40余年，是中國人類基因組項(xiàng)目中《中國不同民族基因組的保存與遺傳多樣性研究》課題負(fù)責(zé)人。曾先后擔(dān)任云南省遺傳學(xué)會(huì)理事長、中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)副主任委員、《遺傳》和《國際遺傳學(xué)雜志》等副主編?，F(xiàn)任中國遺傳學(xué)會(huì)科學(xué)道德與倫理委員會(huì)主任委員，科技部人類遺傳資源管理委員會(huì)專家委員。E-mail：chujy@imbcams.com.cn。

*本欄目文章只代表專家個(gè)人的觀點(diǎn)。

附錄

附表1 PubMed檢索結(jié)果中居前5%的雜志

Supplementary Table 1 Top 5% Journals from PubMed

附表2 早產(chǎn)相關(guān)基因

Supplementary Table 2 Preterm birth related genes

續(xù)附表

基因名稱基因ID基因全稱有基因記錄的文獻(xiàn)數(shù) CCL210618chemokine (C-C motif) ligand 229 F23535coagulation factor II (thrombin)26 IL46014interleukin 425 TLR211848toll-like receptor 225 SFTPB10801surfactant, pulmonary-associated protein B24 IFNG5438interferon, gamma24 IL1RN6000interleukin 1 receptor antagonist24 MBL26922mannose-binding lectin (protein C) 2, soluble (opsonic defect)23 SFTPC10802surfactant, pulmonary-associated protein C23 OXTR8529oxytocin receptor23 MTHFR74365,10-methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH)23 MAPK16871mitogen-activated protein kinase 123 NOS2A7873nitric oxide synthase 2A (inducible, hepatocytes)22 ACE2707angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 121 REN9958renin21 CRH2355corticotropin releasing hormone20 ALB399albumin20 CYP1A12595cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 118 MMP17155matrix metallopeptidase 1 (interstitial collagenase)18 GSTT14641glutathione S-transferase theta 117 GJA14274gap junction protein, alpha 1, 43kDa17 CD141628CD14 molecule17 CASP31504caspase 3, apoptosis-related cysteine peptidase17 APOE613apolipoprotein E16 NOS37876nitric oxide synthase 3 (endothelial cell)16 F53542coagulation factor V (proaccelerin, labile factor)16 JUN6204jun oncogene15 IGF25466insulin-like growth factor 2 (somatomedin A)15 LEP6553leptin15 BCL2990B-cell CLL/lymphoma 215 GAPDH4141glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase15 FOS3796v-fos FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog15 MMP27166matrix metallopeptidase 2 (gelatinase A, 72kDa gelatinase, 72kDa type IV collagenase)15 SERPINH11546serpin peptidase inhibitor, clade H (heat shock protein 47), member 1, (collagen binding protein 1)14 FLT13763fms-related tyrosine kinase 1 (vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor receptor)14 NFKBIA7797nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, alpha14 GSTM14632glutathione S-transferase M113 SERPINE18583serpin peptidase inhibitor, clade E (nexin, plasminogen activator inhibitor type 1), member 113

續(xù)附表

基因名稱基因ID基因全稱有基因記錄的文獻(xiàn)數(shù) IL6R6019interleukin 6 receptor13 TP5311998tumor protein p5313 TWIST112428twist homolog 1 (acrocephalosyndactyly 3; Saethre-Chotzen syndrome) (Drosophila)13 SOD111179superoxide dismutase 1, soluble (amyotrophic lateral sclerosis 1 (adult))13 IL26001interleukin 213 CD41678CD4 molecule13 AGT333angiotensinogen (serpin peptidase inhibitor, clade A, member 8)12 PPARG9236peroxisome proliferator-activated receptor gamma12 CAT1516catalase12 CYP2B62615cytochrome P450, family 2, subfamily B, polypeptide 612 PGF8893placental growth factor11 S100A910499S100 calcium binding protein A911 GSTA14626glutathione S-transferase A111 KDR6307kinase insert domain receptor (a type III receptor tyrosine kinase)11 PRKCA9393protein kinase C, alpha11 STAT111362signal transducer and activator of transcription 1, 91kDa10 MBP6925myelin basic protein10 IL135973interleukin 1310 EDN13176endothelin 110 LTA6709lymphotoxin alpha (TNF superfamily, member 1)10 TFAP2A11742transcription factor AP-2 alpha (activating enhancer binding protein 2 alpha)10 TLR511851toll-like receptor 510 TBXAS111609thromboxane A synthase 1 (platelet, cytochrome P450, family 5, subfamily A)10 IL1R15993interleukin 1 receptor, type I10 CYP3A52638cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 59 IGFBP15469insulin-like growth factor binding protein 19 EGR13238early growth response 19 FAS11920Fas (TNF receptor superfamily, member 6)9 ADRB2286adrenergic, beta-2-, receptor, surface9 MMP87175matrix metallopeptidase 8 (neutrophil collagenase)9 PTGER49596prostaglandin E receptor 4 (subtype EP4)8 CSF32438colony stimulating factor 3 (granulocyte)8 TNFRSF1A11916tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1A8 NES7756nestin8 FGFR33690fibroblast growth factor receptor 3 (achondroplasia, thanatophoric dwarfism)8 MAPK36877mitogen-activated protein kinase 38 COX8A2294cytochrome c oxidase subunit 8A (ubiquitous)8 ESR23468estrogen receptor 2 (ER beta)8 PPARA9232peroxisome proliferator-activated receptor alpha8 FSHR3969follicle stimulating hormone receptor8

續(xù)附表

基因名稱基因ID基因全稱有基因記錄的文獻(xiàn)數(shù) MAPK146876mitogen-activated protein kinase 148 RPS27A10417ribosomal protein S27a8 H194713H19, imprinted maternally expressed transcript8 SP111205Sp1 transcription factor7 SOD211180superoxide dismutase 2, mitochondrial7 MT-CO27421mitochondrially encoded cytochrome c oxidase II7 IL17A5981interleukin 17A7 IGFBP35472insulin-like growth factor binding protein 37 PTGER39595prostaglandin E receptor 3 (subtype EP3)7 IRF66121interferon regulatory factor 67 MYD887562myeloid differentiation primary response gene (88)7 PLAT9051plasminogen activator, tissue7 ICAM15344intercellular adhesion molecule 1 (CD54), human rhinovirus receptor7 MAPK86881mitogen-activated protein kinase 87 MMP37173matrix metallopeptidase 3 (stromelysin 1, progelatinase)7 HSD11B25209hydroxysteroid (11-beta) dehydrogenase 27 CD8A1706CD8a molecule7 SLC6A311049solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, dopamine), member 37 SLC12A110910solute carrier family 12 (sodium/potassium/chloride transporters), member 16 NFE2L27782nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 26 HPGD5154hydroxyprostaglandin dehydrogenase 15-(NAD)6 PTGER29594prostaglandin E receptor 2 (subtype EP2), 53kDa6 ABCA333ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 36 SMN111117survival of motor neuron 1, telomeric6 CXCL1010637chemokine (C-X-C motif) ligand 106 DEFB12766defensin, beta 16 LPAL221210lipoprotein, Lp(a)-like 26 NOS17872nitric oxide synthase 1 (neuronal)6 FGFR13688fibroblast growth factor receptor 1 (fms-related tyrosine kinase 2, Pfeiffer syndrome)6 CASP11499caspase 1, apoptosis-related cysteine peptidase (interleukin 1, beta, convertase)6 AR644androgen receptor (dihydrotestosterone receptor; testicular feminization; spinal and bulbar muscular atrophy; Kennedy disease)6 ATM795ataxia telangiectasia mutated6 ZMPSTE2412877zinc metallopeptidase (STE24 homolog, S. cerevisiae)6 CXCL14602chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (melanoma growth stimulating activity, alpha)6 NDP7678Norrie disease (pseudoglioma)6 TLR311849toll-like receptor 36 FLG3748filaggrin5 SLC6A411050solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, serotonin), member 45 RUNX210472runt-related transcription factor 25

續(xù)附表

基因名稱基因ID基因全稱有基因記錄的文獻(xiàn)數(shù) ABCB140ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 15 NR3C27979nuclear receptor subfamily 3, group C, member 25 EGFR3236epidermal growth factor receptor (erythroblastic leukemia viral (v-erb-b) oncogene homolog, avian)5 LOR6663loricrin5 HDAC914065histone deacetylase 95 TNFRSF1B11917tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1B5 EPO3415erythropoietin5 NOD25331nucleotide-binding oligomerization domain containing 25 LEPR6554leptin receptor5 CTNNB12514catenin (cadherin-associated protein), beta 1, 88kDa5 THBS111785thrombospondin 15 TNFAIP311896tumor necrosis factor, alpha-induced protein 35 S100A610496S100 calcium binding protein A65 TGFB211768transforming growth factor, beta 25 IL56016interleukin 5 (colony-stimulating factor, eosinophil)5 SLC2A411009solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter), member 45 ACPP125acid phosphatase, prostate5 TCEAL111616transcription elongation factor A (SII)-like 15 COL1A22198collagen, type I, alpha 25 CTGF2500connective tissue growth factor5 F2R3537coagulation factor II (thrombin) receptor5 CD1631631CD163 molecule5 JAG16188jagged 1 (Alagille syndrome)5 IL12A5969interleukin 12A (natural killer cell stimulatory factor 1, cytotoxic lymphocyte maturation factor 1, p35)5 TIRAP17192toll-interleukin 1 receptor (TIR) domain containing adaptor protein5 FOXP36106forkhead box P35 MEST7028mesoderm specific transcript homolog (mouse)5 CFH4883complement factor H5 IRAK16112interleukin-1 receptor-associated kinase 15 PRKAR2A9391protein kinase, cAMP-dependent, regulatory, type II, alpha5 TIMP211821TIMP metallopeptidase inhibitor 25 CDKN1C1786cyclin-dependent kinase inhibitor 1C (p57, Kip2)4 GORASP116769golgi reassembly stacking protein 1, 65kDa4 HLA-G4964major histocompatibility complex, class I, G4 PON19204paraoxonase 14 RAF19829v-raf-1 murine leukemia viral oncogene homolog 14 PTPN119644protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (Noonan syndrome 1)4 LCN26526lipocalin 24 CALCA1437calcitonin-related polypeptide alpha4

續(xù)附表

基因名稱基因ID基因全稱有基因記錄的文獻(xiàn)數(shù) KCNH26251potassium voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 24 TIMP111820TIMP metallopeptidase inhibitor 14 GPX14553glutathione peroxidase 14 SERPINB28584serpin peptidase inhibitor, clade B (ovalbumin), member 24 NLRP316400NLR family, pyrin domain containing 34 MIF7097macrophage migration inhibitory factor (glycosylation-inhibiting factor)4 IL1R25994interleukin 1 receptor, type II4 ERAL13424Era G-protein-like 1 (E. coli)4 IFNA15417interferon, alpha 14 PLAGL19046pleiomorphic adenoma gene-like 14 CYP27B12606cytochrome P450, family 27, subfamily B, polypeptide 14 ZEB111642zinc finger E-box binding homeobox 14 CXCL1210672chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (stromal cell-derived factor 1)4 LBP6517lipopolysaccharide binding protein4 WNT412783wingless-type MMTV integration site family, member 44 IL4R6015interleukin 4 receptor4 INSR6091insulin receptor4 MAPK106872mitogen-activated protein kinase 104 DES2770desmin4 PHEX8918phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked (hypophosphatemia, vitamin D resistant rickets)4 PTPRC9666protein tyrosine phosphatase, receptor type, C4 SLC26A48818solute carrier family 26, member 44 TEK11724TEK tyrosine kinase, endothelial (venous malformations, multiple cutaneous and mucosal)4 TLR616711toll-like receptor 64 TSHB12372thyroid stimulating hormone, beta4 CCL310627chemokine (C-C motif) ligand 34 CYP17A12593cytochrome P450, family 17, subfamily A, polypeptide 14 CYP19A12594cytochrome P450, family 19, subfamily A, polypeptide 14 FSHB3964follicle stimulating hormone, beta polypeptide4 IL10RA5964interleukin 10 receptor, alpha4 VIM12692vimentin4 ADAMTS2218ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 24 ADAMTS4220ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 44 ATP2A3813ATPase, Ca++ transporting, ubiquitous4 CHRNA914079cholinergic receptor, nicotinic, alpha 94 COL2A12200collagen, type II, alpha 14 COL5A12209collagen, type V, alpha 14 HBG24832hemoglobin, gamma G4 NOX514874NADPH oxidase, EF-hand calcium binding domain 54

續(xù)附表

基因名稱基因ID基因全稱有基因記錄的文獻(xiàn)數(shù) RELA9955v-rel reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A, nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 3, p65 (avian)4 TF11740transferrin4 TLR1015634toll-like receptor 104 PLCB115917phospholipase C, beta 1 (phosphoinositide-specific)4 MASP26902mannan-binding lectin serine peptidase 23 CYP3A42637cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 43 GHRL18129ghrelin/obestatin preprohormone3 GJB24284gap junction protein, beta 2, 26kDa3 BGN1044biglycan3 GHR4263growth hormone receptor3 NEU17758sialidase 1 (lysosomal sialidase)3 PSEN19508presenilin 1 (Alzheimer disease 3)3 SMAD76773SMAD family member 73 CAMP1472cathelicidin antimicrobial peptide3 DEFB42767defensin, beta 43 IGF1R5465insulin-like growth factor 1 receptor3 CAP120040CAP, adenylate cyclase-associated protein 1 (yeast)3 GDF94224growth differentiation factor 93 PHOX2B9143paired-like homeobox 2b3 CCL810635chemokine (C-C motif) ligand 83 KCNB16231potassium voltage-gated channel, Shab-related subfamily, member 13 SLC27A410998solute carrier family 27 (fatty acid transporter), member 43 HMGB14983high-mobility group box 13 FASLG11936Fas ligand (TNF superfamily, member 6)3 FZD44042frizzled homolog 4 (Drosophila)3 TXN12435thioredoxin3 MAP26839microtubule-associated protein 23 NGF7808nerve growth factor (beta polypeptide)3 PROK118454prokineticin 13 COMT2228catechol-O-methyltransferase3 FOXO13819forkhead box O13 FOXO33821forkhead box O33 HGF4893hepatocyte growth factor (hepapoietin A; scatter factor)3 KISS16341KiSS-1 metastasis-suppressor3 TYMS12441thymidylate synthetase3 RELB9956v-rel reticuloendotheliosis viral oncogene homolog B, nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 3 (avian)3 UGT1A112530UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A13 CDKN2A1787cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (melanoma, p16, inhibits CDK4)3 CYP21A22600cytochrome P450, family 21, subfamily A, polypeptide 23

續(xù)附表

基因名稱基因ID基因全稱有基因記錄的文獻(xiàn)數(shù) GATA64174GATA binding protein 63 ITGB46158integrin, beta 43 S100A810498S100 calcium binding protein A83 SOD311181superoxide dismutase 3, extracellular3 CD681693CD68 molecule3 MIRN21031587microRNA 2103 PPT19325palmitoyl-protein thioesterase 1 (ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1, infantile)3 ZEB214881zinc finger E-box binding homeobox 23 ABCA129ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 13 CREBBP2348CREB binding protein (Rubinstein-Taybi syndrome)3 P2RX78537purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel, 73 UCP212518uncoupling protein 2 (mitochondrial, proton carrier)3 CACNA1G1394calcium channel, voltage-dependent, T type, alpha 1G subunit3 MARK23332MAP/microtubule affinity-regulating kinase 23 SLC27A110995solute carrier family 27 (fatty acid transporter), member 13 TFRC11763transferrin receptor (p90, CD71)3 TICAM118348toll-like receptor adaptor molecule 13 FADS23575fatty acid desaturase 23 FGF73685fibroblast growth factor 7 (keratinocyte growth factor)3 OPRM18156opioid receptor, mu 13 SPAG814105sperm associated antigen 83 CRHR12357corticotropin releasing hormone receptor 13 DICER117098dicer 1, ribonuclease type III3 FTO24678fat mass and obesity associated3 MMP127158matrix metallopeptidase 12 (macrophage elastase)3 CAV11527caveolin 1, caveolae protein, 22kDa3 ECE13146endothelin converting enzyme 13 FBN13603fibrillin 13 FST3971follistatin3 IL96029interleukin 93 MT-RNR17470mitochondrially encoded 12S RNA3 SCNN1A10599sodium channel, nonvoltage-gated 1 alpha3 SDHC10682succinate dehydrogenase complex, subunit C, integral membrane protein, 15kDa3 WT112796Wilms tumor 13 ATG16L121498ATG16 autophagy related 16-like 1 (S. cerevisiae)3 CASP81509caspase 8, apoptosis-related cysteine peptidase3 FURIN8568furin (paired basic amino acid cleaving enzyme)3 FUT14012fucosyltransferase 1 (galactoside 2-alpha-L-fucosyltransferase, H blood group)3 HBA24824hemoglobin, alpha 23 IFNB15434interferon, beta 1, fibroblast3

續(xù)附表

基因名稱基因ID基因全稱有基因記錄的文獻(xiàn)數(shù) KRT56442keratin 5 (epidermolysis bullosa simplex, Dowling-Meara/Kobner/Weber-Cockayne types)3 OPRD18153opioid receptor, delta 13 OXT8528oxytocin, prepro- (neurophysin I)3 PDGFRA8803platelet-derived growth factor receptor, alpha polypeptide3 SERPINC1775serpin peptidase inhibitor, clade C (antithrombin), member 13 SLC2A111005solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter), member 13 CSH12440chorionic somatomammotropin hormone 1 (placental lactogen)3 ETS13488v-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1 (avian)3 HDAC14852histone deacetylase 13 ITGA66142integrin, alpha 63 MET7029met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor)3 TRAF112031TNF receptor-associated factor 13 CD1D1637CD1d molecule3 CYP2E12631cytochrome P450, family 2, subfamily E, polypeptide 13 DLL42910delta-like 4 (Drosophila)3 FAM129B25282family with sequence similarity 129, member B3 IRS16125insulin receptor substrate 13 LTF6720lactotransferrin3 MTRR74735-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase3 PLOD19081procollagen-lysine 1, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 13 VIP12693vasoactive intestinal peptide3 ABCA1214637ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 123 ABCC253ATP-binding cassette, sub-family C (CFTR/MRP), member 23 ABO79ABO blood group (transferase A, alpha 1-3-N-acetylgalactosaminyltransferase; transferase B, alpha 1-3-galactosyltransferase)3 ADCY1021285adenylate cyclase 10 (soluble)3 APLP2598amyloid beta (A4) precursor-like protein 23 CCND11582cyclin D13 CD691694CD69 molecule3 COL5A22210collagen, type V, alpha 23 DLL12908delta-like 1 (Drosophila)3 EPAS13374endothelial PAS domain protein 13 HAS24819hyaluronan synthase 23 IL12RB15971interleukin 12 receptor, beta 13 MDK6972midkine (neurite growth-promoting factor 2)3 PLG9071plasminogen3 PRKAA29377protein kinase, AMP-activated, alpha 2 catalytic subunit3 S100A1010487S100 calcium binding protein A103 SIRT114929sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 1 (S. cerevisiae)3 TPO12015thyroid peroxidase3

續(xù)附表

附表3 早產(chǎn)相關(guān)基因分子功能的GO富集

Supplementary Table 3 GO enrichment result of preterm related genes in molecular functions

附表4 早產(chǎn)相關(guān)基因KEGG通路富集

Supplementary Table 4 KEGG enrichment result of preterm related genes

附表5 早產(chǎn)相關(guān)基因Reactome通路富集

Supplementary Table 5 Reactome enrichment result of preterm related genes