達(dá)比加群酯不良反應(yīng)文獻(xiàn)的分析

崔 姣

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，長沙 410005

達(dá)比加群酯于2010年10月通過美國FDA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)代替華法林用于預(yù)防非瓣膜病房顫栓塞事件的新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOAC），于 2013 年 4 月在我國上市。達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑，與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比有很多優(yōu)點(diǎn)，包括食物、藥物相互作用較少，啟動治療較快以及不需要監(jiān)測凝血功能等[1]。近年來，隨著達(dá)比加群酯在臨床上的廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外已陸續(xù)有其藥品不良反應(yīng)的報(bào)道，但目前未見系統(tǒng)性的研究報(bào)道。筆者對收集到的國內(nèi)外的達(dá)比加群酯致不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）個(gè)案報(bào)道進(jìn)行整理和分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。中文以“達(dá)比加群酯”或“泰畢全”“不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞；英文以“Dabigatran”或 “Pradaxa”、“adverse reaction”、“induced”或“related”等作為關(guān)鍵詞；檢索時(shí)間為2010年10月至2018年5月；收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于達(dá)比加群酯的ADR病例報(bào)告、系列病例報(bào)告或個(gè)案報(bào)道等。排除綜述、描述不詳及按ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)無法得出因果關(guān)系的報(bào)道。最終符合條件的文獻(xiàn)69篇，共計(jì)個(gè)案73例。其中國內(nèi)4例、國外69例。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀69篇個(gè)案報(bào)道，提取相關(guān)信息，包括患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥情況以及ADR發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)與器官、預(yù)后等，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 性別與年齡分布

在73例ADR患者中，男性44例（占60.3%），女性29例（占39.7%）；年齡最小20歲，最大的92歲，平均年齡（76.2±10.8）歲。見表 1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 合并基礎(chǔ)疾病和聯(lián)合用藥情況

在73例ADR患者中，文獻(xiàn)提示合并其他基礎(chǔ)疾病的有50例。主要合并的基礎(chǔ)疾病有高血壓、心力衰竭、慢性腎功能衰竭、糖尿病、冠心病、高血脂、心肌梗塞、胃食管返流、結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、前列腺肥大、骨質(zhì)疏松等。聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要有抗凝藥（阿司匹林、氫氯吡格雷、肝素鈉等）；降壓藥（氨氯地平、纈沙坦、美托洛爾、依那普利、培哚普利等）；降血糖藥物（二甲雙胍、西他列汀等）；降血脂藥物（辛伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀等）以及其他藥物如普羅帕酮、丹紅注射液、呋塞米、質(zhì)子泵抑制劑等。

2.3 發(fā)生的時(shí)間分布

在73例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，ADR發(fā)生時(shí)間最短為1次用藥后幾分鐘即出現(xiàn)嘔吐咖啡樣物質(zhì)、嚴(yán)重的壞死性消化系統(tǒng)損害[2]，最長為用藥3年后出現(xiàn)胃腸道出血[3]。其中82.2%的患者在用藥后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)。見表2。

表2 ADR發(fā)生的時(shí)間分布

2.4 累及的系統(tǒng)、器官及主要臨床表現(xiàn)

達(dá)比加群酯誘發(fā)ADR以消化系統(tǒng)損害（37例，占50.7%）、血液系統(tǒng)損害（11例，15.1%）和心血管系統(tǒng)損害（8例，11.0%）為主。ADR累及的系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)見表3。

表3 ADR累及的系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)

2.5 ADR結(jié)果及轉(zhuǎn)歸

在73例ADR患者中，有15例經(jīng)搶救無效死亡，其中有基礎(chǔ)腎臟疾病6例。死亡患者ADR累及系統(tǒng)主要是消化系統(tǒng)10例（胃腸道出血），中樞神經(jīng)系統(tǒng)3例（顱內(nèi)出血），心血管系統(tǒng)2例（二尖瓣血栓、二尖瓣置換術(shù)后）。其余患者通過停藥和對癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。部分患者出院后降低治療藥劑量或者更改了治療藥物，如阿司匹林、華法林、利伐沙班、依諾肝素鈉等。

3 討 論

在73例ADR患者中，男性44例（占60.3%），女性29例（占39.7%），男性多于女性。70歲以上的有59例（占80.8%），可能與達(dá)比加群酯用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞相關(guān)適應(yīng)癥在該年齡段的發(fā)病率高、使用該藥概率增加有關(guān)。提示在使用該藥時(shí)，應(yīng)重視對70歲以上人群的觀察監(jiān)護(hù)。

由表2可知，服用達(dá)比加群酯后7天內(nèi)發(fā)生ADR 22例（占30.1%），6個(gè)月內(nèi)發(fā)生ADR 60例（占82.2%）。因此，在臨床中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測患者在用藥后半年內(nèi)的不適反應(yīng)，并加強(qiáng)對凝血指標(biāo)及腎功能指標(biāo)的復(fù)查。對于長期服藥的患者應(yīng)定期監(jiān)測心臟及肝腎功能，定期復(fù)查凝血指標(biāo)，避免發(fā)生不良反應(yīng)。

在73例ADR中，消化系統(tǒng)損害多見（37例，占50.7%）。其中，胃腸道出血（25例，占67.6%）是達(dá)比加群酯最常見的ADR。Kernan L等[4]報(bào)道了1例單次給藥引起的致命的胃腸道出血，文獻(xiàn)推測單劑量達(dá)比加群酯可能與P-糖蛋白抑制劑 （普羅帕酮）相互作用，再加上患者高齡（92歲）和中度的腎功能不全（CrCL 33.9 mL·min-1）導(dǎo)致了達(dá)比加群酯血藥濃度的蓄積，盡管給予血漿、血小板和維生素K等治療措施，仍無法逆轉(zhuǎn)胃腸道出血。美國FDA于2015年修改了甲磺酸達(dá)比加群酯的說明書，患者腎功能CrCl＜50 mL·min-1時(shí)，不得與 P-糖蛋白抑制藥合用。在引起胃腸道出血患者中，聯(lián)用的藥物還包括阿司匹林、肝素鈉、丹紅注射液等，也可能存在相互作用。因此，臨床在應(yīng)用達(dá)比加群酯時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用可使達(dá)比加群酯的血藥濃度升高的藥物，或者合用增加發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物，如其他抗凝藥（肝素、華法林、利伐沙班、溶栓藥、維生素K拮抗藥）、抗血小板聚集藥（如GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥、噻氯匹定、普拉格雷、右旋糖苷、磺吡酮）、非甾體類抗炎藥（NSAID，如阿司匹林）、P-糖蛋白抑制藥（如決奈達(dá)隆、酮康唑、維拉帕米、胺碘酮、奎尼丁、克拉霉素、替格瑞洛）和活血化瘀的中藥及中成藥制劑。

在25例胃腸道出血患者中，有11例（占44%）患者存在腎功能不全。腎功能損害是達(dá)比加群酯出血不良反應(yīng)的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。在腎功能正常的患者中，主要通過腎臟途徑（高達(dá)80%）消除，其半衰期為14～17 h[5]；腎功能損害患者的達(dá)比加群酯的血藥濃度會升高，重度腎功能損害的患者達(dá)比加群酯血漿半衰期是正常患者的2倍，藥物曲線下面積（AUC）為正?；颊叩?倍[6]。提示臨床在開始達(dá)比加群酯治療前，應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者（即Cr-CL＜30 mL·min-1）。輕、中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于中度腎功能損害患者（即CrCL為30～50 mL·min-1），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評估。在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)及時(shí)對腎功能進(jìn)行評估。

在消化系統(tǒng)損害中，食管潰瘍比較多見（9例，占24.3%），主要臨床表現(xiàn)為胸骨后疼痛、吞咽困難等。達(dá)比加群酯的胃腸道吸收差，在其膠囊制劑中采用酒石酸包被的形式，有利于達(dá)比加群酯溶解[7]。達(dá)比加群酯本身的酸度與食管、胃接觸的時(shí)間長，可能部分解釋食管潰瘍、胃潰瘍甚至胃腸道出血等不良反應(yīng)發(fā)生的原因[8]?？赡苡捎谶_(dá)比加群酯制劑中酸性成分如酒石酸或者甲磺酸刺激了食管內(nèi)膜導(dǎo)致了食管的病變，發(fā)生剝脫性食管炎和食管潰瘍，繼而產(chǎn)生胸骨后疼痛及吞咽困難。為預(yù)防食管的損傷，應(yīng)指導(dǎo)患者正確的服藥方法。其膠囊劑應(yīng)整服，不可打開和咀嚼，用足夠多的水 （200～300 mL）送服，并在服藥后避免躺臥，至少保持30 min直立姿勢?；颊咴谟盟幤陂g一旦發(fā)生吞咽困難或胸骨后疼痛等癥狀應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生。在治療達(dá)比加群酯引起的食管潰瘍等方面，主要是給予停藥處理，并給予質(zhì)子泵抑制劑對癥治療，或更換其它藥物治療。

達(dá)比加群酯致血液系統(tǒng)的損害 （11例，占15.1%），包括血小板嚴(yán)重減少（3例）、全身性出血（3例）、皮下出血（2 例）、血腫（2 例）和血管炎（1 例）。Deidda A等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群酯引起的血小板減少癥是一種罕見的不良反應(yīng)，可能危及生命，建議臨床對患者的血小板進(jìn)行監(jiān)測。在3例達(dá)比加群酯引起的血小板減少癥患者中，2例發(fā)生的時(shí)間分別是用藥治療后1天和4天，停藥后血小板恢復(fù)正常[10]。建議臨床在使用達(dá)比加群酯的早期，要對血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測，避免血小板減少引起出血的風(fēng)險(xiǎn)。此外，小型研究的初步結(jié)果表明，新型口服抗凝藥（如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）可用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，患者的治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全的[11]。達(dá)比加群酯雖然為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥提供了一種具有吸引力的治療選擇，但它本身也能引起血小板減少癥，因此提示臨床在選擇該藥治療肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊。

達(dá)比加群酯致心包積液6例，患者臨床主要表現(xiàn)為胸痛和呼吸困難。4例患者在出現(xiàn)心包積液的同時(shí)，有2例急性重度腎功能衰竭（即CrCL＜30 mL·min-1）、1 例中度腎功能衰竭 （CrCL 31.4 mL·min-1）和1例輕度的慢性腎功能不全，導(dǎo)致達(dá)比加群酯血藥濃度的蓄積，增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。在6例心包積液患者中，有1例心包積液伴嗜酸粒細(xì)胞性胸腔積液，積液是漿性而非血性的[12]。因此提示臨床，警惕達(dá)比加群酯引起的非血性的心包積液或胸腔積液的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)給予停藥及作相關(guān)治療。

達(dá)比加群酯致皮疹6例。在RELY臨床試驗(yàn)中，達(dá)比加群酯致皮疹和其他過敏反應(yīng)發(fā)生率低于0.1%[13]。達(dá)比加群酯引起皮膚過敏反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，可能與其結(jié)構(gòu)為芳香胺有關(guān)[7]。大多數(shù)患者停藥后，給予抗過敏治療（潑尼松、氯雷他定等）后癥狀消失。本調(diào)研中檢索出達(dá)比加群酯還可引起抑郁、可逆性認(rèn)知障礙以及肺炎等不良反應(yīng)，雖然這些不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但也需引起醫(yī)務(wù)人員的重視，在用藥過程中告知患者并注意觀察。

與其它口服抗凝藥相比，達(dá)比加群酯的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是出血，通常發(fā)生在消化系統(tǒng)[14]，這也與本文獻(xiàn)分析研究一致。Harper P等[15]在7 000例患者中觀察到出血并發(fā)癥的患者44例，其中三分之二的患者年齡在80歲以上，內(nèi)中50%以上的患者有中度腎功能損害，其中近一半患者體重低于60公斤。RELY臨床實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)比加群酯的血漿濃度高度依賴于患者的腎功能、年齡、體重和性別[16]。dTT和ECT可以反映凝血酶被抑制的水平，是檢測達(dá)比加群酯抗凝活性較為可靠的指標(biāo)，但目前臨床尚未采用。APTT檢測對于判斷是否過度抗凝有幫助，是目前“指南”所推薦的方法。INR不適用于檢測達(dá)比加群酯抗凝活性[17]。Feinberg J等[18]提出，達(dá)比加群酯大大延長了PT，表明PT可以是有用的和必要的措施，特別是在老年和腎功能不全的患者。顯著延長的PT可能是過度抗凝的跡象，應(yīng)該以此來監(jiān)視器官避免出血的發(fā)生。

綜上所述，達(dá)比加群酯作為新型口服抗凝藥，所致的ADR涉及全身多個(gè)器官及系統(tǒng)，且嚴(yán)重不良反應(yīng)并不少見，對指導(dǎo)臨床合理用藥具有一定的意義。臨床應(yīng)提高對達(dá)比加群酯ADR的認(rèn)識，定期評估患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)用藥監(jiān)測，以減少ADR的發(fā)生。