CLDN18.2蛋白在惡性腫瘤治療中的研究進(jìn)展*

徐良額 何天陽(yáng) 張麗 陸一丹 綜述 羅聰 審校

近年來(lái)，全球惡性腫瘤的總體發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢(shì)。據(jù)全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（Global Cancer Statistics，GLOBOCAN）和世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）資料顯示［1］，到2018年，估計(jì)將有1 810萬(wàn)新增癌癥病例和960萬(wàn)癌癥死亡病例。其中，肺癌最常見(jiàn)的惡性腫瘤（占癌癥總死亡人數(shù)的11.6%），是癌癥死亡的主要原因（占18.4%），結(jié)直腸癌（占9.2%），胃癌（占8.2%）和肝癌（占8.2%）等消化道腫瘤緊隨其后，嚴(yán)重威脅著人類的健康。目前臨床上治療惡性腫瘤主要以手術(shù)、化療和放療為主，但是都很難達(dá)到滿意的療效。近些年，抗腫瘤靶向藥物在治療多種惡性腫瘤方面取得了突破性的進(jìn)展，使其成為了繼手術(shù)、化療、放療后的一大新興治療方法［2］。但目前研制的靶向藥物仍存在諸多不足，于2010年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的曲妥珠單抗，雖然在Her2陽(yáng)性乳腺癌中取得了成功，但對(duì)胃、食管腫瘤療效卻并不理想。同樣，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑在多個(gè)胃、食管腫瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中也被證實(shí)無(wú)效［3］。而CLDN18.2蛋白是一種高度特異、穩(wěn)定地表達(dá)于多種惡性腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)蛋白，與其特異性結(jié)合的claudiximab［又稱為zolbetuximab或理想單克隆抗體362（ideal monoclonal antibody 362，IMAB362）］近期已被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)療效顯著，不良反應(yīng)小且安全劑量范圍較大［4］。筆者通過(guò)總結(jié)CLDN18.2蛋白的最新研究進(jìn)展對(duì)其基本結(jié)構(gòu)功能、在惡性腫瘤中表達(dá)情況、調(diào)節(jié)機(jī)制以及其特異性抗體研究等方面作一綜述。

1 Claudins（CLDNs）家族及CLDN18.2蛋白的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

CLDN18.2蛋白是一種跨膜蛋白，屬于Claudins（CLDNs）家族成員之一，其N端和C端均位于細(xì)胞內(nèi)，整個(gè)蛋白表達(dá)于細(xì)胞膜上，是細(xì)胞緊密連接的重要結(jié)構(gòu)成分（圖1）。Claudins具有4個(gè)跨膜區(qū)、2個(gè)細(xì)胞外環(huán)及1個(gè)胞質(zhì)內(nèi)環(huán)，參與形成細(xì)胞之間的緊密連接結(jié)構(gòu)。人類CLDN18基因的第一個(gè)外顯子存在兩個(gè)等位基因，可表達(dá)CLDN18.1和CLDN18.2兩種不同的剪切突變體，導(dǎo)致包括細(xì)胞外環(huán)1在內(nèi)的氨基端69個(gè)氨基酸序列的差異，故兩者細(xì)胞外抗原表位存在差異。

圖1 Claudins結(jié)構(gòu)示意圖

作為細(xì)胞間緊密連接結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵蛋白，CLDNs家族廣泛分布于各種上皮組織，一種類型的上皮細(xì)胞往往可表達(dá)27個(gè)以上的CLDNs家族成員，這些CLDNs蛋白的正常表達(dá)確保每種組織精確調(diào)控特定的緊密連接功能。研究發(fā)現(xiàn)，CLDNs蛋白與上皮細(xì)胞維持滲透壓、屏障功能以及細(xì)胞極性密切相關(guān)［5］，且參與對(duì)病原體的免疫防御過(guò)程［6］。另外，CLDNs被證實(shí)在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在表達(dá)模式的改變，將CLDNs譜系作為特異性標(biāo)志蛋白的靶向治療研究已得到廣泛關(guān)注。盡管大部分的CLDNs廣泛表達(dá)，但其中的個(gè)別成員如CLDN18蛋白往往高度選擇性地表達(dá)于胃腸道等特定組織。CLDN18基因位于人第3號(hào)染色體的3q 22.3，其基因第一個(gè)外顯子有兩種選擇，由此形成兩種不同的剪切突變體，可表達(dá)出N端69個(gè)不同氨基酸序列的兩種蛋白亞型，分別為CLDN18.1蛋白和CLDN18.2蛋白［7］。這段氨基酸的差異，可使CLDN18.2蛋白的抗原表位避免和CLDN18.1蛋白發(fā)生免疫交叉反應(yīng)。其中CLDN18.1蛋白是肺泡上皮細(xì)胞選擇性表達(dá)的特異性抗原，僅在正常肺泡組織中高度表達(dá)，而在其他正常組織包括胰管等組織均未發(fā)現(xiàn)［8］；CLDN18.2蛋白也是一種具有高度選擇性的標(biāo)志蛋白，但其分布的組織與CLDN18.1蛋白完全不同。CLDN18.2蛋白在正常健康組織中表達(dá)高度受限，在未分化的胃干細(xì)胞并不表達(dá)，僅表達(dá)于分化的胃黏膜膜上皮細(xì)胞，且表達(dá)程度十分有限［4］，有利于維持胃黏膜的屏障功能，可阻止胃酸中的H+經(jīng)細(xì)胞旁途徑發(fā)生滲漏［7］。然而，CLDN18.2蛋白在多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中頻繁發(fā)生異常改變，如當(dāng)胃上皮組織發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，細(xì)胞極性的紊亂將導(dǎo)致細(xì)胞表面的CLDN18.2蛋白表位暴露。同時(shí)，CLDN18.2基因也會(huì)出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達(dá)于特定腫瘤組織［9］，參與腫瘤細(xì)胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點(diǎn)。

2 CLDN18.2在不同惡性腫瘤中的表達(dá)

CLDN 18.2蛋白是一種CD20樣分化的蛋白，盡管在正常組織中表達(dá)高度受限，在多種原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中往往出現(xiàn)異常高表達(dá)。CLDN18.2蛋白最初被發(fā)現(xiàn)能持續(xù)、穩(wěn)定地高表達(dá)于多種胃癌組織［10］，但隨后研究表明，其也能在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細(xì)胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過(guò)度表達(dá)，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50%），食管癌（30%）等［11］。W?ll等［12］對(duì)胰腺的正常組織包括外分泌腺的導(dǎo)管細(xì)胞、腺泡細(xì)胞、泡心細(xì)胞以及內(nèi)分泌腺的胰島α細(xì)胞、β細(xì)胞、δ細(xì)胞、ε細(xì)胞和PP細(xì)胞等不同結(jié)構(gòu)和不同的細(xì)胞類型進(jìn)行了全面的檢測(cè)，但均未檢測(cè)到CLDN18.2蛋白。而在174例原發(fā)性胰腺腫瘤中，59.2%的患者腫瘤組織中CLDN18.2蛋白陽(yáng)性的細(xì)胞≥1%，且絕大部分CLDN18.2陽(yáng)性患者表現(xiàn)為高表達(dá)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者CLDN18.2蛋白陽(yáng)性率相對(duì)較低，25例患者中僅5例表達(dá)了CLDN18.2蛋白，陽(yáng)性率僅20%，但該研究結(jié)果也有助于促進(jìn)此類相對(duì)罕見(jiàn)疾病的靶向治療的研究和發(fā)展。Micke等［13］通過(guò)免疫組化檢測(cè)顯示，正常肺組織和支氣管黏膜上皮CLDN18.2蛋白表達(dá)陰性，但在非小細(xì)胞肺癌患者中CLDN18.2蛋白的陽(yáng)性率為3.7%，尤其在肺腺癌中高度表達(dá)，且與其mRNA的轉(zhuǎn)錄水平相一致。CLDN18.2蛋白表達(dá)上調(diào)還可能與一些惡性腫瘤的癌前病變相關(guān)，Jovov等［14］發(fā)現(xiàn)，Barrett食管患者病變組織中CLDN18.2蛋白表達(dá)明顯增高，與遠(yuǎn)端食管癌的發(fā)生密切相關(guān)，表明CLDN18.2異常激活可能是食管癌的早期事件。

CLDN18.2蛋白的表達(dá)并不局限于原發(fā)灶，在轉(zhuǎn)移灶中也高度表達(dá)，可能參與惡性腫瘤細(xì)胞增殖和趨化轉(zhuǎn)移的過(guò)程。W?ll等［12］發(fā)現(xiàn)，胰腺癌繼發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移的患者中，CLDN18.2陽(yáng)性率并不低于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、肝轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組陽(yáng)性率分別為70%、66%及59%），甚至部分患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶中CLDN18.2蛋白的表達(dá)程度明顯高于原發(fā)灶，故認(rèn)為CLDN18.2的活化表達(dá)與淋巴結(jié)陽(yáng)性者的不良預(yù)后呈正相關(guān)，淋巴結(jié)陽(yáng)性是胰腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立因素。Jiang等［15］研究證實(shí)，胃癌轉(zhuǎn)移性病灶與其原發(fā)性病灶的CLDN18.2表達(dá)水平表現(xiàn)一致，表明胃癌腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)性病灶后CLDN18.2的表達(dá)水平無(wú)明顯變化。CLDN18.2蛋白的過(guò)表達(dá)亦見(jiàn)于胃腺癌腹腔種植性轉(zhuǎn)移灶，尤其是胃腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移，即Krukenberg腫瘤。目前，CLDN18.2蛋白促進(jìn)惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制并不十分清楚，可能與其異常表達(dá)改變了惡性腫瘤細(xì)胞間的緊密連接結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)［16］。

3 CLDN18.2基因的調(diào)控

CLDN18.2基因序列在人及諸多哺乳動(dòng)物中高度保守，但在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中其表達(dá)卻容易發(fā)生改變，隨著腫瘤逐步浸潤(rùn)其表達(dá)程度明顯增加。CLDN18.2表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制仍未完全清楚，目前認(rèn)為其表達(dá)主要受CLDN18.2基因編碼序列中的低甲基化基因序列CpG島啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）調(diào)節(jié)［17］。CLDN18.2的激活取決于轉(zhuǎn)錄因子CREB與CpG島內(nèi)的低甲基化位點(diǎn)的結(jié)合，CREB結(jié)合的位點(diǎn)為高度保守的TGACGTG序列，是位于CREB結(jié)合起始點(diǎn)至轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)之間高度重復(fù)的核苷酸序列［18］。腫瘤細(xì)胞的cAMP激活蛋白激酶A（PKA）后，活化的PKA進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)氨基端激酶誘導(dǎo)域（KID）磷酸化來(lái)活化CREB，在被PKA磷酸化后，CREB的轉(zhuǎn)錄活性會(huì)增加10～20倍，結(jié)合CpG島啟動(dòng)子引起CLDN18.2的異常激活和過(guò)表達(dá)。同時(shí)，DNA基因序列的去甲基化亦被證實(shí)能顯著增加CLDN18.2的表達(dá)，表明CLDN18.2的調(diào)節(jié)也與DNA甲基化相關(guān)［19］。近期一項(xiàng)研究表明［20］，在肺腺癌中miR-767-3p和CLDN18的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，miR-767-3p可通過(guò)結(jié)合其3'非翻譯區(qū)（3￠-UTR）抑制CLDN18的表達(dá)，從而抑制肺腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲，但該研究未進(jìn)一步揭示miR-767-3p對(duì)CLDN18.2的調(diào)節(jié)作用。

4 CLDN18.2陽(yáng)性腫瘤的治療

4.1 免疫誘導(dǎo)治療

免疫耐受是惡性腫瘤細(xì)胞能夠在機(jī)體內(nèi)不斷增殖、擴(kuò)散甚至轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一，接種具有特異性的疫苗可打破機(jī)體免疫耐受包括B細(xì)胞耐受性，誘導(dǎo)CLDN18.2的特異性自身抗體產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)研究表明，CLDN18.2陽(yáng)性的惡性腫瘤有希望通過(guò)免疫誘導(dǎo)的方式得到有效治療。Koamp等［21］利用CLDN18.2的基因片段取代乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）的pro-79和ala-80位點(diǎn)形成嵌合病毒樣顆粒疫苗HBcAg-CLDN18.2-VLPs，并在老鼠和兔子兩種動(dòng)物活體內(nèi)成功誘導(dǎo)產(chǎn)生多克隆抗體。這種嵌合VLP-based疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度的多克隆抗體被證實(shí)能夠精確地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞膜表面的CLDN18.2的抗原表位，但與CLDN18.1蛋白無(wú)免疫反應(yīng)。與CLDN18.2結(jié)合的多克隆抗體主要通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）等途徑有效清除CLDN18.2陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，VLP-based疫苗還可通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，提高機(jī)體抗腫瘤免疫。Jiang等［15］使用雜交瘤和人源化技術(shù)成功開發(fā)了人源化CLDN18.2特異性hu8E5和hu8E5-2I單鏈可變區(qū)片段（single-chain fragment variable，scFv），通過(guò)慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)制備可與CLDN18.2蛋白特異性結(jié)合的嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells，CART），包含CD28共刺激結(jié)構(gòu)域的hu8E5-28Z和hu8E5-2I-28Z CART細(xì)胞均能通過(guò)免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用裂解表達(dá)CLDN18.2蛋白的靶細(xì)胞，有效抑制CLDN18.2陽(yáng)性異種移植小鼠模型體內(nèi)的惡性腫瘤生長(zhǎng)，但未見(jiàn)其對(duì)包括胃組織在內(nèi)的正常器官存在明顯的損害作用。特異性的免疫誘導(dǎo)治療CLDN18.2陽(yáng)性腫瘤，打破機(jī)體的腫瘤免疫逃避及免疫耐受，在未來(lái)可能有一定的研究及應(yīng)用前景，但由于目前缺乏相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，其在人體內(nèi)的安全性及有效性需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4.2 靶向治療

4.2.1 特異性單克隆抗體claudiximab結(jié)構(gòu)及免疫功能claudiximab是來(lái)自嵌合了人類IgG1恒定區(qū)的小鼠的單克隆抗體，是由Ganymed制藥公司研發(fā)的CLDN18.2蛋白特異性結(jié)合抗體［22］，可由經(jīng)基因重組后的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生。claudiximab能特異性識(shí)別、高親和力結(jié)合CLDN18.2蛋白的細(xì)胞膜外第一個(gè)細(xì)胞外域（the first extracellular domain，ECD1），而不與任何其他Claudin家族成員結(jié)合，包括與CLDN18.2結(jié)構(gòu)高度相似的剪接變體CLDN18.1。目前，claudiximab作為一種十分具有研究前景的靶向治療藥物，其安全性及有效性在前期動(dòng)物試驗(yàn)中得到了證實(shí)，能有效地殺傷CLDN18.2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞。claudiximab可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的CLDN18.2蛋白陽(yáng)性的人胰腺癌細(xì)胞凋亡，其殺傷能力與腫瘤細(xì)胞表面CLDN18.2表達(dá)水平直接相關(guān)，聯(lián)合使用化療藥物吉西他濱可上調(diào)人胰腺癌細(xì)胞CLDN18.2的表達(dá)，并增強(qiáng)其介導(dǎo)的ADCC作用［9］。通過(guò)claudiximab治療，負(fù)荷CLDN18.2陽(yáng)性的惡性腫瘤細(xì)胞株的老鼠有明顯生存獲益，減緩了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［9］。另外，claudiximab與CLDN18.2結(jié)合形成的抗原-抗體復(fù)合物還可刺激活化分布于皮膚和黏膜組織上執(zhí)行固有免疫功能的γδT細(xì)胞，活化的γδT細(xì)胞釋放細(xì)胞因子INFγ、TNFα以及大量的趨化因子、招募相關(guān)免疫細(xì)胞參與抗腫瘤免疫反應(yīng)，協(xié)助DC細(xì)胞識(shí)別和提呈抗原，并可直接通過(guò)細(xì)胞毒作用（通過(guò)死亡受體和細(xì)胞溶解的顆粒通路）和ADCC殺傷腫瘤，因而claudiximab對(duì)于黏膜相關(guān)的癌癥治療效果更為明顯。

4.2.2 claudiximab臨床研究 近年來(lái)，許多臨床研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了claudiximab單抗在CLDN18.2陽(yáng)性腫瘤患者中的安全性及有效性。目前，claudiximab的臨床研究主要集中于晚期胃食管癌患者的治療。Schuler等［23］納入了15例CLDN18.2陽(yáng)性胃食管腺癌晚期患者，首次在人體內(nèi)開展了I期臨床研究，該研究結(jié)果提示人體對(duì)claudiximab有良好的耐受性。隨后，另一項(xiàng)納入28例化療后CLDN18.2陽(yáng)性胃食管腺癌患者的I期臨床研究［24］報(bào)道，claudiximab與IL-2、唑來(lái)磷酸（ZA）聯(lián)合使用時(shí)取得了比較滿意的療效，該研究中最終20例患者完成了評(píng)估，其中11例疾病得到了控制，10例病情基本緩解，1例獲得部分緩解，無(wú)進(jìn)展生存期為12.7周，總生存期為40周，而出現(xiàn)的常見(jiàn)治療相關(guān)不良事件包括惡心和嘔吐，大多為1～3級(jí)。通過(guò)進(jìn)一步藥代動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)［25］，claudiximab在人體內(nèi)平均半衰期為13～24天，300～600 mg/m2為推薦劑量范圍，但單次劑量高達(dá)1 000 mg/m2時(shí)在難治性/轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管癌的患者群體中仍具有良好的耐受性，未出現(xiàn)胃炎、潰瘍或穿孔等黏膜損傷表現(xiàn)，這可能是由于正常分化胃黏膜細(xì)胞表達(dá)的CLDN18.2蛋白隱藏于緊密連接結(jié)構(gòu)的超分子復(fù)合物中，使得血循環(huán)中的claudiximab未能有效與正常胃黏膜結(jié)合，但癌變后導(dǎo)致細(xì)胞極性混亂使CLDN18.2的抗原表位暴露于癌細(xì)胞表面，更容易受到claudiximab識(shí)別及特異性結(jié)合。claudiximab在機(jī)體內(nèi)并不會(huì)降低CLDN18.2的表達(dá)，但與腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2結(jié)合后可抑制腫瘤擴(kuò)散，通過(guò)ADCC和CDC殺傷腫瘤細(xì)胞［26］，激活FcR受體陽(yáng)性細(xì)胞和補(bǔ)體因子等機(jī)制直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制增殖［23］。另外，它可能通過(guò)干擾CLDN18.2在癌細(xì)胞中的生物學(xué)功能，從而產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞增殖和促凋亡作用，其確切機(jī)制目前尚不清楚。與一線化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，其還可增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)并誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子釋放，顯著增強(qiáng)療效［27］。

Trarbach等［28］在上述Ⅰ期臨床研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步開展Ⅱa期（MONO）臨床研究，結(jié)果顯示納入研究的54例腫瘤晚期患者中，claudiximab藥物的有效反應(yīng)率為10%，疾病控制率為30%，證實(shí)了單用claudiximab藥物在CLDN18.2陽(yáng)性難治性胃食管腺癌患者體內(nèi)具有較好的安全性和療效。最新一項(xiàng)納入739例胃食管癌患者的國(guó)際性、多中心、隨機(jī)平行對(duì)照的Ⅱb期（FAST）臨床研究［27，29］評(píng)估了claudiximab作為晚期/復(fù)發(fā)性胃癌和胃食管腺癌患者的第一線治療藥物的安全性及耐受性，發(fā)現(xiàn)claudiximab最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、貧血等，其中大多是NCI-CTC 1/2級(jí)，3/4級(jí)事件并未因?yàn)閏laudiximab而顯著增加。同時(shí)，經(jīng)claudiximab聯(lián)合一線化療藥物EOX（表柔比星，奧沙利鉑，卡培他濱）治療后，CLDN18.2陽(yáng)性的胃食管癌晚期患者PFS（中位數(shù)7.9個(gè)月vs.4.8個(gè)月；HR=0.47，P=0.000 1）及OS（中位數(shù)13.3個(gè)月vs.8.4個(gè)月；HR=0.51，P＜0.001）顯著提高。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，與表達(dá)相對(duì)較低的患者比較，在CLDN18.2表達(dá)較高的患者群體中（≥70%腫瘤組織中其表達(dá)強(qiáng)度≥2+）claudiximab的療效更為顯著（PFS 7.2個(gè)月vs.5.6個(gè)月；HR=0.36，P=0.000 5；OS 16.6個(gè)月vs.9.3個(gè)月；HR=0.44，P＜0.000 5）。由此可見(jiàn)，與早期臨床試驗(yàn)中的胃食管癌標(biāo)準(zhǔn)化療藥物相比，claudiximab已顯示出顯著的療效和安全性。Moran等［30］對(duì)298個(gè)GC/GEJ組織樣本檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，CLDN18.2在胃癌/胃食管癌中的陽(yáng)性率高達(dá)28%～30%，且與HER2重疊率為12%，claudiximab可能成為非常有應(yīng)用前景的靶向治療藥物，希望正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛱峁└鞔_的答案。

5 總結(jié)與展望

隨著靶向治療療效與基因分型相關(guān)研究的深入，靶向藥物已成為惡性腫瘤個(gè)體化治療和綜合治療的新選擇，未來(lái)以基因表型為特征的個(gè)體化治療方案會(huì)成為主流。靶向藥物治療惡性腫瘤的效果明顯，可與放化療聯(lián)合應(yīng)用提高療效、降低耐藥性。CLDN18.2因其高度選擇、穩(wěn)定地表達(dá)于特定腫瘤組織，成為了近幾年抗腫瘤藥物分子靶點(diǎn)研究的熱點(diǎn)，有研究表明已有CLDN18.2靶向藥物能有效地殺傷CLDN18.2陽(yáng)性細(xì)胞，包括體外或體內(nèi)人類胃癌細(xì)胞株。而目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究已確認(rèn)CLDN18.2作為陽(yáng)性晚期胃食管癌患者治療靶點(diǎn)具有較高安全性、耐受性和活性?？傮w來(lái)說(shuō)，目前的初步結(jié)果還是樂(lè)觀的，但CLDN18.2靶向藥物仍需要Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。隨著靶向藥物研究的不斷進(jìn)展，新的靶向藥物的誕生會(huì)為惡性腫瘤的診斷和治療帶來(lái)新的希望，使惡性腫瘤患者具有更高的生存率。