周 軍 金來(lái)潤(rùn) 陶夢(mèng)君 袁 慧
皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 蕪湖 241002
神經(jīng)精神性狼瘡(Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE)是指與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的一系列原發(fā)性神經(jīng)精神表現(xiàn),包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng),累積中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NPSLE又稱中樞神經(jīng)性狼瘡或狼瘡腦病,約占NPSLE的84.8%[1]。研究顯示,NPSLE的發(fā)病率變化較大,從21.7%到65.8%不等[2-3],主要是因?yàn)樵摬〉陌l(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,也缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn),很容易與繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染混淆[4]。目前,NPSLE已日益引起了人們的重視,多項(xiàng)研究探討了該病的危險(xiǎn)因素,以期實(shí)現(xiàn)該病的早發(fā)現(xiàn)早治療,但各危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議,如有研究表明抗Sm抗體陽(yáng)性是NPSLE的危險(xiǎn)因素[5],但另有研究持相反的觀點(diǎn)[6]。因此,本研究對(duì)NPSLE可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行meta分析,以合并OR值對(duì)各危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),為NPSLE的早期預(yù)防提供循證依據(jù)。
1.1 資料來(lái)源 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù),外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括pubmed、Cochrane等數(shù)據(jù)庫(kù),并輔以手工檢索、文獻(xiàn)追溯等方法檢索從建庫(kù)到2018年4月1日關(guān)于研究NPSLE危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞中文包括:“神經(jīng)精神性狼瘡”“狼瘡”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”“狼瘡腦病”“危險(xiǎn)因素”;外文包括“Neuropsychic Systemic lupus erythematosus” “Neuropsychic” “Central nervous system” “Lupus encephalopathy” “Risk factors”。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括:①國(guó)內(nèi)外關(guān)于NPSLE、中樞神經(jīng)系統(tǒng)性狼瘡或狼瘡腦病危險(xiǎn)因素的研究;②研究類型為病例對(duì)照或隊(duì)列研究;③NPSLE診斷標(biāo)準(zhǔn)明確。剔除標(biāo)準(zhǔn)包括:①NOS評(píng)分<5分的的研究;②數(shù)據(jù)不完整無(wú)法計(jì)算OR和95%置信區(qū)間(95%CI);③無(wú)對(duì)照組;④個(gè)案報(bào)道或綜述。
1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分,該量表適用于評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究[7],文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分≥5分的研究被納入分析。
1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,效應(yīng)量采用NPSLE影響因素OR值及其95%CI 進(jìn)行描述。采用I2和Q檢驗(yàn)評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性;若I2<50%,且Q檢驗(yàn)的P>0.05則說(shuō)明研究間不存在顯著異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型合并OR值;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。通過(guò)比較固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型效應(yīng)合并值的結(jié)果分析研究結(jié)果的敏感性;利用 Egger's 線性回歸評(píng)估發(fā)表偏倚,對(duì)不同區(qū)域人群做亞組分析來(lái)解釋異質(zhì)性來(lái)源。
2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)753篇,英文文獻(xiàn)436篇, 按照本文制定的文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),最終共有14篇納入本次研究,共累計(jì)病例1 028例,對(duì)照2 101例。有兩項(xiàng)隊(duì)列研究,其余均為病例對(duì)照研究。(表1)
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
2.2 NPSLE各危險(xiǎn)因素分析結(jié)果 異質(zhì)性顯示,漿膜炎、ALT升高等共13個(gè)研究因素的各相關(guān)文獻(xiàn)間不存在顯著異質(zhì)性(P>0.05),故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;蝶形紅斑、盤(pán)狀紅斑等余下研究因素的各相關(guān)文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性(P<0.05),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,ALT升高、AST升高、肌酐升高、抗核糖體P蛋白陽(yáng)性、尿素/尿素氮升高、尿紅細(xì)胞升高、血紅細(xì)胞下降、血小板下降、血沉升高、A/G下降或是NPSLE的危險(xiǎn)因素。亞組分析顯示國(guó)內(nèi)外研究人群是蝶形紅斑、關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、漿膜炎、血管炎、血白細(xì)胞下降、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體陽(yáng)性、抗SSB陽(yáng)性、抗ANA陽(yáng)性等異質(zhì)性的來(lái)源,蝶形紅斑、血管炎和抗SSM陽(yáng)性也是中國(guó)人群NPSLE的危險(xiǎn)因素。(表2)
2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 通過(guò)比較固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果發(fā)現(xiàn),C3、C4和關(guān)節(jié)炎兩模型結(jié)果存在不一致,其他研究因素結(jié)果基本穩(wěn)定,亞組分析中C3、C4、關(guān)節(jié)炎和血管炎結(jié)果不穩(wěn)定。Egger's 檢驗(yàn)顯示,抗原A(SSA)抗體陽(yáng)性可能存在發(fā)表偏倚(P<0.05)。(表3)
表2 NPSLE危險(xiǎn)因素的meta分析結(jié)果
注:a為隨機(jī)效應(yīng)模型;b為固定效應(yīng)模型。
NPSLE的臨床表現(xiàn)多種多樣,主要以頭痛、癲癇、腦血管疾病及精神異常為主[8]。NPSLE是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)死亡的主要原因之一,其病因尚未明確,發(fā)病機(jī)制可能與基因遺傳、自身抗體和炎性因子等有關(guān)[9]。本次meta分析結(jié)果顯示,NPSLE危險(xiǎn)因素有:ALT升高、AST升高、肌酐升高、尿素升高、尿紅細(xì)胞升高、ESR升高、血紅細(xì)胞下降、血小板下降、A/G下降和抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性。亞組分析結(jié)果顯示,中國(guó)人群NPSLE的發(fā)生還可能與蝶形紅斑、血管炎、抗SSM陽(yáng)性有關(guān),而與盤(pán)狀紅斑和血小板減少無(wú)關(guān),這與劉維等[10]研究的中國(guó)人群NPSLE危險(xiǎn)因素部分結(jié)果不一致,可能與由于納入的研究文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)目等因素有關(guān)。
ALT和AST是臨床上肝臟損傷的常用指標(biāo),而肝臟受累是狼瘡常見(jiàn)的系統(tǒng)表現(xiàn)。當(dāng)SLE患者出現(xiàn)肝臟損害時(shí),患者體內(nèi)血脂水平會(huì)升高,導(dǎo)致血液黏稠,促進(jìn)患者血栓形成;血液黏度增加會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體臟器組織缺氧,進(jìn)一步加重腦實(shí)質(zhì)損傷。A/G下降表明白蛋白減少和球蛋白增多,血清白蛋白的主要作用包括維持血液膠體滲透壓和血管的完整性,白蛋白的下降可促進(jìn)液體外滲和水腫的形成,可加劇腦水腫進(jìn)展[11],從而增加NPSLE的風(fēng)險(xiǎn)。
表3 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)
尿素氮和血肌酐同是腎臟的兩個(gè)重要指標(biāo),尿素氮、肌酐和尿紅細(xì)胞的升高均預(yù)示著腎功能受損,這三種指標(biāo)的異常升高可能是因?yàn)镹PSLE患者存在嚴(yán)重的多器官系統(tǒng)的損害。腎臟病變引起的高血壓、氮質(zhì)血癥、尿毒癥都可能侵害到神經(jīng)系統(tǒng)而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如尿毒癥腦病等[12]。
ESR作為炎癥反應(yīng)的指標(biāo),可在一定程度反應(yīng)免疫風(fēng)濕病的嚴(yán)重程度,ESR升高可能與NPSLE患者較高的炎性反應(yīng)相關(guān)。血紅細(xì)胞下降也可能是NPSLE的危險(xiǎn)因素之一,原因或可解釋為紅細(xì)胞的下降與NPSLE患者缺血缺氧性腦血管病的發(fā)生相關(guān)。同時(shí),血小板減少也會(huì)增加NPSLE患病風(fēng)險(xiǎn),有研究表明晚發(fā)型SLE常有血栓形成,血栓形成過(guò)程中需要消耗大量血小板,因此NPSLE患者血小板的下降可能也與其腦血管病相關(guān)[13]。
本研究評(píng)價(jià)了多種抗體與NPSLE之間的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性是NPSLE的危險(xiǎn)因素。Bravo等[14]研究表明,當(dāng)血腦屏障遭到破壞時(shí),NPSLE患者的抗核糖體P蛋白抗體可以進(jìn)入海馬體與海馬神經(jīng)元表面抗原相互作用導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,并最終可引發(fā)腦的彌漫性功能障礙。早期的研究也證實(shí),SLE患者腦脊液中的抗核糖體P蛋白抗體與NPSLE的出現(xiàn)有關(guān),特別是在有復(fù)雜神經(jīng)精神表現(xiàn)的SLE患者中[15]。此外,抗Sm陽(yáng)性可能是中國(guó)人群NPSLE的危險(xiǎn)因素,而抗SSA可能是國(guó)外人群NPSLE的危險(xiǎn)因素。
本研究的局限性:由于納入文獻(xiàn)的限制,部分研究因素的證據(jù)不夠充分,此外還有一些因素因數(shù)據(jù)限制未納入分析;C3、C4、關(guān)節(jié)炎和血管炎的meta分析結(jié)果不穩(wěn)定,抗SSA陽(yáng)性存在一定的發(fā)表偏倚,因此這些因素有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于異質(zhì)性來(lái)源,本文僅基于國(guó)內(nèi)外人群進(jìn)行分層分析,部分研究因素因納入的研究均為中國(guó)人群或者最多有一篇為國(guó)外人群,無(wú)法進(jìn)行亞組分析。
綜上所述,多種因素可增加NPSLE患病風(fēng)險(xiǎn),針對(duì)各高危因素及早采取預(yù)防措施,可降低該病的發(fā)生率。