特發(fā)性膜性腎病患者甲狀腺激素及25-羥維生素D水平的分析*

謝大星, 鄭笑, 郭廣鳳, 陸晨, 楊淑芬

1安徽醫(yī)科大學(xué)新疆臨床學(xué)院(新疆烏魯木齊 830001)； 2石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院(新疆石河子 832003)； 3新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎病科(新疆烏魯木齊 830001)

膜性腎病是成人腎病綜合征最常見(jiàn)的病理類型之一，發(fā)病高峰為40～50歲，男性多于女性[1]。近幾年膜性腎病增長(zhǎng)迅速，已有超過(guò)IgA腎病的趨勢(shì)[2]。在臨床上常見(jiàn)特發(fā)性膜性腎病患者甲狀腺激素水平異常及25-羥維生素D的缺乏。本研究探討特發(fā)性膜性腎病患者中甲狀腺激素及25-羥維生素D水平情況及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月在新疆某三甲醫(yī)院腎病科住院并經(jīng)腎活檢證實(shí)的特發(fā)性膜性腎病患者134例，其中男84例，女50例，男女比例為1.68∶1，年齡為18～80歲，平均(43.15±13.64)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有完整的病史及臨床資料；(2)病理診斷符合Ehrenreich-Churg膜性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性膜性腎?。喊ㄗ陨砻庖咝约膊?狼瘡性腎炎)、感染(乙型肝炎)、藥物中毒(青霉胺)及其他因素等引起的膜性腎??；(2)病史及臨床資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 采集資料信息 回顧性收集患者基本資料及實(shí)驗(yàn)室檢查資料。基本資料包括：性別、年齡、民族、體重、身高及病程。實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括: 尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、血清白蛋白(Alb)、24 h 尿蛋白定量、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、總?cè)饧紫僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、25-羥基維生素D、血鈣和腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)等。

1.2.2 計(jì)算公式及參考標(biāo)準(zhǔn) 維生素 D 水平參照 2011年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[3]：25-羥維生素D<20 ng/mL 為維生素D缺乏,20 ng/mL≤25-羥維生素D<30 ng/mL為維生素D不足，≥30 ng/mL為充足。甲狀腺功能狀態(tài)分類：甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)：TSH水平低于正常范圍， TT4、FT4和(或)FT3、TT3高于正常范圍；亞臨床甲亢：TSH水平低于正常范圍，TT4、FT4、FT3、TT3在正常范圍；甲狀腺功能減退(甲減)：TSH水平高于正常范圍， FT4低于正常范圍；亞臨床甲減：TSH水平高于正常范圍，TT4、FT4、FT3、TT3在正常范圍；甲狀腺異常功能綜合征(euthyroid-sick syndrome；ETSS)：TSH正?；蛳陆?，同時(shí)伴有 TT4、FT4和或FT3、TT3下降。采用 CKD-EPI 公式計(jì)算得出估算的eGFR。CKD-EPI計(jì)算公式[4](針對(duì)羅氏酶法肌酐)eGFR(mL/min/1.73 m2)=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993 Age (針對(duì)女性，Scr≤0.7 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993 Age (針對(duì)女性，Scr>0.7 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=141×(Scr/0.9)-0.411×0.993 Age (針對(duì)男性，Scr≤0.9 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=141×(Scr/0.9)-1.209× 0.993 Age(針對(duì)男性，Scr>0.9 mg/dL)

1.2.3 分組 按不同Alb水平分為Alb<25 g/L組與Alb≥25 g/L組；按甲狀腺功能狀態(tài)分為甲功正常組及甲功異常組。

2 結(jié)果

2.1 Alb<25 g/L組與Alb≥25 g/L 組臨床指標(biāo)比較 Alb<25 g/L組共94例，男63例，女31例，Alb>25 g/L組共40例，男21例，女19例。兩組間年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Alb<25 g/L組TT3、TT4、FT3、FT4、25-羥維生素D、鈣水平較低，TC水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

項(xiàng)目Alb<25 g/LAlb≥25 g/L性別(例) 男6321 女3119年齡(歲)41.88±13.4846.12±13.70TG(mmol/L)2.87±2.002.62±2.34TC(mmol/L)7.51±2.286.05±1.83??Scr(μmol/L)73.02±20.9366.48±23.35UA(μmol/L)344.11±83.80346.25±111.0824 h尿蛋白(g/24 h)3.74±2.133.49±1.97TT3(ng/mL)0.89±0.271.36±1.55?TT4(μg/dL)5.20±1.446.58±1.41??FT3(pg/mL)2.25±0.692.63±0.46??FT4(ng/dL)0.95±0.211.08±0.21??TSH(Uiu/mL)4.99±3.914.11±2.5425-羥維生素D(ng/mL)5.51±4.4410.73±6.41??鈣(mmol/L)1.92±0.112.11±0.21??

與Alb<25 g/L組比較 *P<0.05, **P<0.01

2.2 甲功異常組與甲功正常組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 共納入134例特發(fā)性膜性腎病患者，其中TT3異常有34例，TT4異常有47例，F(xiàn)T3異常有34例， FT4異常有59例， TSH異常有59例。臨床表現(xiàn)為甲亢1例，亞甲亢1例，甲減+亞甲減57例，ETSS 30例。甲功異常組有89例，甲功正常組有45例，組間年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甲功異常組與甲功正常組相比Alb、鈣、甲狀腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)水平較低，TG、TC和TSH水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 相關(guān)性分析

2.3.1 甲狀腺激素水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 血清Alb與TT3、TT4、FT3、FT4呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)；25-羥維生素D與TT4、FT3、FT4呈正相關(guān)，與TT3、TSH水平無(wú)相關(guān)性；TC與TT3、TT4、FT3、FT4呈負(fù)相關(guān)，與TSH 呈正相關(guān)；鈣與TT4、FT3、FT4呈正相關(guān),與TT3、TSH無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表3。

項(xiàng)目甲功異常組甲功正常組性別(例) 男5529 女3416年齡(歲)43.07±13.2843.28±14.46Alb(g/L)20.57±5.6126.64±7.10??TG(mmol/L)3.12±2.342.14±1.32??TC(mmol/L)7.60±2.366.02±1.57??Scr(μmol/L)73.13±24.5266.96±14.45UA(μmol/L)344.22±100.20345.80±75.5124 h尿蛋白(g/24 h)3.81±2.043.40±1.94TT3(ng/mL)0.87±2.281.29±1.46?TT4(μg/dL)5.04±1.416.74±1.20??FT3(pg/mL)2.16±0.652.78±0.41??FT4(ng/dL)0.91±0.191.15±0.18??TSH(μIU/mL)5.75±3.962.70±0.90??25-羥維生素D(ng/mL)6.36±5.098.46±6.38鈣(mmol/L)1.94±0.162.06±0.16??

與甲功正常組比較 *P<0.05,**P<0.01

表3 甲狀腺激素水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

2.3.2 25-羥維生素D與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 25-羥維生素D與Alb、鈣呈正相關(guān)，與TC呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表4。

表4 25-羥維生素D與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 多元逐步回歸分析 采用多元線性回歸分析方法分析Alb、TT4、FT3、FT4的影響因素。血鈣、TC、25-羥維生素D和TT4是Alb的影響因素；Alb和尿蛋白為25-羥維生素D的影響因素；FT3、FT4和Alb是TT4的影響因素；鈣和TT4是FT3的影響因素；TT4和TSH是FT4的影響因素。見(jiàn)表5。

3 討論

據(jù)一項(xiàng)橫斷面研究表明中國(guó)慢性腎臟病的發(fā)病率為10.8%[5]。研究發(fā)現(xiàn)未透析的慢性腎臟病患者的甲狀腺激素明顯減少，而在透析患者中低T3和FT3水平與營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥參數(shù)相關(guān)。營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥綜合征可影響血清甲狀腺激素濃度[6-7]。腎臟與甲狀腺之間存在密切的聯(lián)系,兩者之間可以相互作用,相互影響[8]。本研究發(fā)現(xiàn)膜性腎病中甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率為66.41%，在甲功異常組中TC及TG水平較甲功正常組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在膜性腎病患者中常出現(xiàn)脂代謝異常，當(dāng)膜性腎病合并甲功異常時(shí)脂代謝異常更加明顯。通過(guò)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)TC與甲狀腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)呈負(fù)相關(guān)，甲功異常組與甲功正常組相比Alb、鈣、甲狀腺激素水平低，TG、TC和TSH水平高。這都說(shuō)明了甲狀腺功能紊亂組的患者病情更為嚴(yán)重,通過(guò)對(duì)甲狀腺激素水平檢測(cè)可以對(duì)特發(fā)性膜性腎病患者病情進(jìn)行評(píng)估 。通過(guò)分組發(fā)現(xiàn)Alb<25 g/L組甲狀腺激素水平也較另一組低，相關(guān)性分析顯示Alb水平與甲狀腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)水平呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)，隨著Alb水平的降低，甲狀腺激素水平呈下降趨勢(shì)，促甲狀腺激素呈上升趨勢(shì)，甲狀腺激素水平與Alb水平呈密切相關(guān)。甲狀腺激素主要與前白蛋白及Alb相結(jié)合，當(dāng)血清Alb的下降也會(huì)造成甲狀腺激素水平的下降，而甲狀腺激素水平的下降進(jìn)一步引起腺垂體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致促甲狀腺激素水平的上升。本研究納入人群為初發(fā)膜性腎病患者，顯示甲功異常組與甲功正常組Scr水平無(wú)明顯差異。

表5 Alb、TT4、FT3、FT4水平的影響因素分析

膜性腎病患者甲狀腺激素減低的因素可能有如下方面：膜性腎病也稱為足細(xì)胞病，足突細(xì)胞的損傷，大量融合導(dǎo)致蛋白的重吸收障礙，大量蛋白從尿液中排出，腎臟對(duì)T3、T4結(jié)合的甲狀腺球蛋白重吸收減少，T3/T4大量從尿液中排出， 導(dǎo)致血清T3、T4降低。另外有研究顯示低水平的甲狀腺激素能損傷足細(xì)胞[9]，進(jìn)一步使蛋白從尿液中排出。膜性腎病的患者通常臨床表現(xiàn)為全身水腫，胃腸道的水腫可導(dǎo)致蛋白質(zhì)和碘的吸收減少，從而減少合成甲狀腺激素的原料。慢性腎臟病患者腎臟結(jié)構(gòu)的大量破壞導(dǎo)致5′-脫碘酶活性的抑制使外周血中T4向T3轉(zhuǎn)化減少[10]。

血清25-羥維生素D是評(píng)價(jià)體內(nèi)維生素D水平的指標(biāo)，在人體內(nèi)有兩種形式的維生素D，維生素D3和維生素D2，維生素D在肝臟中通過(guò)羥化作用轉(zhuǎn)化成25-羥維生素D,然后主要在腎臟中轉(zhuǎn)化為具有活性的1,25-二羥基維生素D。維生素D主要由人體經(jīng)紫外線照射后合成，少部分從食物中攝入。本研究顯示膜性腎病患者中25-羥維生素D缺乏達(dá)96.27%，高于廣西地區(qū)[11]及血液透析患者[12]。文獻(xiàn)報(bào)道民族和種族可影響25-羥維生素D水平[13-14]。另外維生素D的代謝與季節(jié)氣候等因素相關(guān)，新疆處于中國(guó)的西北部，冬季持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可能與此因素相關(guān)。Alb與25-羥維生素D呈正相關(guān)(r=0.389,P=0.000),與報(bào)道[12]的研究一致。本研究結(jié)果顯示25-羥維生素D與Alb、TT4、FT3、FT4呈正相關(guān)，與TC呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),多元逐步線性回歸顯示Alb和尿蛋白是25-羥維生素D的影響因素。25-羥維生素D在體內(nèi)與蛋白結(jié)合，當(dāng)尿蛋白增多時(shí)可進(jìn)一步導(dǎo)致25-羥維生素D的缺乏，因此Alb和尿蛋白水平可影響25-羥維生素D水平。通過(guò)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)鈣與甲狀腺激素(TT4、FT3和FT3)水平呈正相關(guān)，多元逐步回歸分析顯示鈣是Alb及FT3的影響因素，血鈣在機(jī)體中以離子鈣和結(jié)合鈣的形式存在，結(jié)合鈣在血漿中大部分與Alb結(jié)合，血鈣降低可能是甲狀腺激素水平降低的原因之一。研究顯示TSH 可以結(jié)合前成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的 TSH 受體抑制破骨細(xì)胞的生成，使溶骨過(guò)程減弱，骨組織中鈣鹽沉積增加，從而導(dǎo)致血清游離鈣降低[15]， TSH的上升可能促進(jìn)了血鈣的降低，但本研究未發(fā)現(xiàn)鈣與TSH存在相關(guān)性，可能受樣本量及其他因素影響。研究報(bào)道在健康老年人中給予低劑量甲狀腺激素可提高血清甲狀腺激素水平及血鈣水平[16]。在慢性腎臟病中25-羥維生素D不足和缺乏廣泛存在于各期患者中，隨著腎功能的進(jìn)展，25-羥維生素D缺乏的嚴(yán)重程度明顯增加[17]，且25-羥維生素D 的紊亂與慢性腎臟病預(yù)后密切相關(guān)。Zehnder等[18]研究顯示腎臟炎癥物質(zhì)如尿液和組織MCP-1，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和巨噬細(xì)胞和腎上皮CYP27B1表達(dá)顯著增加與血清維生素D代謝物減少有關(guān)，維生素D可能作為腎臟炎癥調(diào)節(jié)劑的作用。Migliori等[19]對(duì)4組小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)表明1,25(OH)2D3施用治療方案的小鼠可以抵抗腎小球足細(xì)胞損傷，并保護(hù)足細(xì)胞來(lái)自去分化和脫落隔膜相關(guān)蛋白。通過(guò)1,25(OH)2D3處理的腎病組大鼠足細(xì)胞密度明顯高于對(duì)照組[20]，1,25(OH)2D3對(duì)慢性腎臟病患者腎臟具有保護(hù)作用及治療多種自身免疫性疾病[21]。80%T3在外周組織中T4轉(zhuǎn)換而來(lái)，T4在不同ACR水平分組中具有顯著差異，并且TT4, FT4與尿白蛋白呈正相關(guān)[22]。說(shuō)明隨著尿白蛋白的增多，T4的排泄也增多，1,25(OH)2-D3對(duì)自身免疫性疾病的治療作用可能與保護(hù)足細(xì)胞，減少尿蛋白相關(guān)。有研究顯示25-羥維生素D的水平可能與特發(fā)性膜性腎病的緩解相關(guān)[23]。

綜上所述，甲狀腺功能與腎臟功能密切相關(guān)，特發(fā)性膜性腎病中甲狀腺功能紊亂非常普遍，對(duì)甲狀腺激素的測(cè)定可對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估。特發(fā)性膜性腎病患者中25-羥維生素D的缺乏和不足非常常見(jiàn)，可能與地區(qū)、人群、性別、年齡等相關(guān)。新疆地區(qū)特發(fā)性膜性腎病患者25-羥維生素D缺乏或不足檢出率較高，應(yīng)早期檢測(cè)25-羥維生素D的水平，并針對(duì)25-羥維生素D水平進(jìn)行早期治療，預(yù)防腎功能進(jìn)一步惡化。