恩度聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效與不良反應(yīng)觀察

張蓮興 李志虎 韓霞 王佳 楊燕 張秋寧 侯文沛

摘 要 目的：探究恩度聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)。 方法：將110例采用恩度聯(lián)合含鉑方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究組、單純含鉑方案治療的30例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為對照組，對比兩組近期療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果：研究組患者近期療效明顯優(yōu)于對照組、而不良反應(yīng)顯著低于對照組（P<0.05）；不同性別、病理類型、恩度使用方式、化療方案患者間的ORR和DCR比例比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論：恩度聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣使用。

關(guān)鍵詞 晚期非小細(xì)胞肺癌 恩度 療效 不良反應(yīng)

中圖分類號：R979.19； R730.59 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）07-0019-04

The efficacy and adverse reactions of endostar combined with cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer*

ZHANG Lianxing**， LI Zhihu， HAN Xia， WANG Jia， YANG Yan***， ZHANG Qiuning， HOU Wenpei（Department of Gastroenterology， Gansu Cancer Hospital， Lanzhou 730050， China）

ABSTRACT Objective： To explore the curative effect and adverse reactions of anti-angiogenesis drug endostar combined with platinum regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Methods： One hundred and ten cases of patients with advanced non-small cell lung cancer treated with endostar and platinum-containing regimen were designated as a study group and another 30 cases treated with single cisplatin as a control group. The short-term efficacy and adverse reactions were compared between the two groups. Results： The short-term efficacy was significantly better while the adverse reactions were significantly lower in the study group than the control group （P<0.05）. The comparison of the overall response rate （ORR） and disease control rate （DCR） ratio in the different genders， pathological types， the methods for endostar use showed no significant differences （P>0.05）. Conclusion： Endostar combined with cisplatin for the treatment of advanced non-small cell lung cancer has good short-term efficacy and low incidence of adverse reactions， which is worthy of further clinical practice.

KEY WORDS advanced non-small cell lung cancer； endostar； curative effect； adverse effects

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），是最常見的惡性腫瘤之一，目前已成為我國惡性腫瘤死亡原因的第一位[1]。據(jù)統(tǒng)計，NSCLC約占肺癌比例的80%，其中可通過手術(shù)切除治療的僅為20%～30%，局部晚期患者約為30%～40%，剩余的40%患者則已出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移[2]。因大部分NSCLC患者都是在中晚期才被發(fā)現(xiàn)診斷的，此時已不能進(jìn)行手術(shù)切除，只能采用放療和化療的綜合療法來進(jìn)行治療。目前，晚期NSCLC的一線治療方案為以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，但盡管如此，晚期NSCLC的預(yù)后也難以令人滿意，其5年總生存率（overall survival，OS）僅為1%～2%[3]。

恩度是我國學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑制素，能夠通過改變血管內(nèi)皮素的氨基酸序列來干擾內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外機(jī)制的相互作用，從而阻止腫瘤血管網(wǎng)的生成，抑制腫瘤的生長增殖[4]，自2005年被批準(zhǔn)用于NSCLC的治療以來，目前已成為晚期NSCLC的一線治療藥物。盡管恩度在臨床上的應(yīng)用已有多年，但是其有效性和安全性仍需要更多長期的臨床試驗來加以證實。本研究對我院于2010年4月—2015年6月收治的140例晚期非小細(xì)胞肺癌患者展開回顧性研究，探究恩度聯(lián)合含鉑方案治療NSCLC的近期療效及不良反應(yīng)，以期為恩度藥物臨床使用的安全性和有效性提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 病理性資料

將140例患者分成研究組110例和對照組30例。采用奇偶號的方式隨機(jī)分組。研究組中有男性65例，女性45例，年齡40～72歲，平均年齡（45.1±7.3）歲。對照組中有男性20例，女性10例，年齡39～71歲，平均年齡（46.7±7.5）歲。所有患者入院時均進(jìn)行病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①體力狀況良好，經(jīng)由ECOG評分后分值為0～2分[4]；②病情預(yù)計生存期在3個月及以上；③機(jī)體及主要臟器功能良好，符合化療要求；④對生物制劑，尤其是大腸埃希菌的基因工程產(chǎn)品無過敏反應(yīng)。排除嚴(yán)重感染、精神疾病難以配合化療治療的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且所有受試者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方案

研究組患者均接受恩度與第三代含鉑藥物的聯(lián)合方案治療，在此基礎(chǔ)上視患者具體病情選擇不同的治療藥物：培美曲塞（AP）35例，多西他賽（DP）11例，吉西他濱（GP）47例，紫杉醇（TP）17例。恩度用藥劑量為15 mg/次，將其加入500 ml生理鹽水中緩慢靜脈滴注3～4 h，持續(xù)14 d；或15 mg靜脈泵持續(xù)滴注9 d。AP用藥方案：培美曲塞500 mg/m2給藥1 d+順鉑25 mg/m2給藥3 d。DP用藥方案：多西他賽75 mg/m2給藥 1 d+順鉑25 mg/m2給藥3 d。GP用藥方案：吉西他濱1 000 mg/m2第1天和第8天給藥+順鉑25 mg/m2給藥3 d。TP用藥方案：紫杉醇175 mg/m2給藥1 d+順鉑25 mg/m2給藥3 d。對照組患者均接受順鉑25 mg/m2給藥3 d。以上方案，每3周為一個治療周期，所有患者完成兩個治療周期后評價其近期療效。為預(yù)防恩度嘔吐的不良反應(yīng)，觀察組和對照組的所有患者治療前均服用止吐藥物。

1.3 評價指標(biāo)

2個治療周期后患者經(jīng)CT檢查評價其近期療效。評價標(biāo)準(zhǔn)為實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1：①完全緩解（CR）原有病灶完全消失，無新病灶，情況持續(xù)4周以上；②部分緩解（PR） 病灶總長徑之和減少30%以上，且情況持續(xù)4周以上；③疾病穩(wěn)定（SD） 病灶總長徑變化基于PR和PD之間；④疾病進(jìn)展（PD） 病灶總長徑之和增加20%以上，其相對值增加5 mm以上，或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩╫verall response rate，ORR）為CR+ PR患者數(shù)在總患者中所占的比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD患者在總患者中所占比例。該方案治療NSCLC的不良反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ四型[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0 進(jìn)行分析。采用t檢驗分析計量資料；采用χ2檢驗分析計數(shù)資料。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 恩度聯(lián)合含鉑方案的近期療效

研究組治療周期最長者為7個，最短者為2個，平均治療周期為（4.1±2.9）周期；對照組治療周期最長者為8個，最短者為2個，平均治療周期為（4.2±2.9）周期，兩組相比數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.167，P=0.867）。研究組晚期非小細(xì)胞肺癌患者ORR和DCR均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05，表1）。

2.2 恩度聯(lián)合含鉑方案的近期療效與臨床病理特征之間的關(guān)系

不同臨床病理特征類型的患者間的ORR和DCR比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05，表2、表3），單純含鉑方案治療同樣如此。

2.3 不良反應(yīng)對比

研究組晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)顯著低于對照組（P<0.05，表4）。

3 討論

本次研究對接受2個治療周期后的患者展開近期療效評價，發(fā)現(xiàn)研究組近期療效顯著優(yōu)于對照組。該結(jié)果與眾多其他研究結(jié)果相近，說明恩度聯(lián)合含鉑方案治療，相對于傳統(tǒng)化療藥物，療效更好。文獻(xiàn)調(diào)研顯示，研究組恩度聯(lián)合含鉑方案治療的主要不良反應(yīng)在于血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、皮疹和心臟毒性等[6-7]。在本研究中，研究組血液學(xué)毒性主要可以分為白/粒細(xì)胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少，發(fā)生率較高。胃腸道反應(yīng)主要為惡心嘔吐和腹瀉。為避免嘔吐反應(yīng)，所有患者治療前均服用了止吐藥物，但仍有2例患者發(fā)生III級嘔吐反應(yīng)，因難以忍受改用其他藥物，可見恩度的不良反應(yīng)之強(qiáng)。此外，還有如肝損傷、乏力、發(fā)熱等反應(yīng)，但相對而言發(fā)生率較低。調(diào)查研究顯示，恩度聯(lián)合化療與單用化療的不良反應(yīng)并無統(tǒng)計學(xué)差異[8]。本次研究發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。表明，恩度聯(lián)合含鉑方案可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，其具體藥理研究仍需進(jìn)一步探討。本次研究中未見心臟毒性的例子，根據(jù)其他研究顯示恩度的心臟毒副反應(yīng)發(fā)生率較低[9]，且易發(fā)于既往有冠心病、高血壓病史者，因此在收治此類患者時需對其心臟功能多加注意。有研究顯示[10]，靜脈泵持續(xù)給藥可以通過調(diào)整參數(shù)，來使血漿藥物濃度持續(xù)上升直至藥物消除速度與給藥速度相等，從而穩(wěn)定相對穩(wěn)定的血漿藥物濃度，副反應(yīng)更少。在本次研究中，靜脈泵給藥僅需9 d，而傳統(tǒng)靜脈滴注卻需14 d，兩者療效并無差異，且前者更經(jīng)濟(jì)節(jié)約。因此從臨床應(yīng)用而言，靜脈泵持續(xù)給藥相較于常規(guī)靜脈滴注，不僅攜帶方便，而且輸注時間更短，藥物用量更少，更經(jīng)濟(jì)實惠，更具推廣性。

綜上所述，抗血管生成藥物恩度聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌，相較于傳統(tǒng)化療，近期療效較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較高但仍處于可控范圍內(nèi)可耐受，適合臨床進(jìn)一步實踐。本次研究仍存在較多不足之處，如樣本量較小，未分析遠(yuǎn)期療效，屬于回顧性研究非隨機(jī)對照，化療方案不統(tǒng)一等等。因此若要明確恩度治療NSCLC的具體療效和不良反應(yīng)，仍需進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 徐繼平， 陳奕霖， 楊衛(wèi)兵， 等. 兩種劑量恩度聯(lián)合順鉑灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液療效對比[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué)， 2015， 36（24）： 21-24.

[2] McGowan M， Kleinberg L， Halvorsen AR， et al. NSCLC depend upon YAP expression and nuclear localization after acquiring resistance to EGFR inhibitors[J]. Genes Cancer， 2017， 8（3-4）： 497-504.

[3] 王嵐， 劉暢， 鞏傳鳳， 等. 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇及恩度治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2014， 12（24）： 6913-6915.

[4] 任柏沉， 李燕宏， 孫建， 等. 化療聯(lián)合恩度治療ERCC1陽性晚期 NSCLC的臨床療效[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2015， 13（18）： 2504-2505， 2508.

[5] Herbst RS， Heymach JV， OReilly MS， et al. Vandetanib（ZD6474）： an orally available receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively targets pathways critical for tumor growth and angiogenesis[J]. Expert Opin Investig Drugs， 2007， 16（2）： 239-249.

[6] Manzo A， Carillio G， Montanino A， et al. Focus on nintedanib in NSCLC and other tumors[J/OL]. Front Med （Lausanne）， 2016， 3： 68. doi： 10.3389/fmed.2016.00068.

[7] Lischalk JW， Woo SM， Kataria S， et al. Long-term outcomes of stereotactic body radiation therapy （SBRT） with fiducial tracking for inoperable stage I non-small cell lung cancer（NSCLC）[J]. J Radiat Oncol， 2016， 5（4）： 379-387.

[8] 汪力慧. 恩度聯(lián)合化療與單純應(yīng)用化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效比較[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2013， 33（6）： 1384-1385.

[9] 劉維， 哈敏文， 殷南昌， 等. 恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液臨床研究[J]. 山東醫(yī)藥， 2010， 50（8）： 79-80.

[10] Hall RD， Le TM， Haggstrom DE， et al. Angiogenesis inhibition as a therapeutic strategy in non-small cell lung cancer （NSCLC）[J]. Transl Lung Cancer Res， 2015， 4（5）： 515-523.