精心布局創(chuàng)新藥品精準監(jiān)管

肇暉

2019年1月1日，新年第一天，國際藥品認證合作組織（PIC/S）的《2019年工作計劃》也新鮮出爐，該工作計劃中提到“中國藥監(jiān)局表示有興趣加入PIC/S”。一石激起千層浪，各大朋友圈、網(wǎng)絡(luò)平臺被一則“2019年中國將加入又一世界級組織PIC/S” 的消息瘋狂刷屏，人們再次看到了中國藥監(jiān)局加速與國際接軌的決心與行動。

PIC/S是世界上唯一由各國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）檢查權(quán)責(zé)機關(guān)組成的國際合作組織，其宗旨是以統(tǒng)一的標準實施藥品GMP認證，在自愿的基礎(chǔ)上，各成員國相互承認官方GMP認證報告，以降低藥品流通的非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，節(jié)省人力、時間和物質(zhì)成本。PIC/S GMP也是目前全球最嚴謹?shù)腉MP，因此實施PIC/S GMP后，可進一步提高藥品質(zhì)量，保障用藥安全。

近兩年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局已多次邀請PIC/S組織觀摩，對國內(nèi)多家省級藥品監(jiān)督管理局的GMP檢查水平進行評估，以期盡早加入PIC/S。

2018年5月，國際專家Robert W. Tribe先生一行按照PIC/S標準對上海藥品審評核查中心（以下簡稱“中心”）藥品檢查機構(gòu)能力建設(shè)整體情況及藥品GMP檢查人員檢查能力進行評估，涉及藥品生產(chǎn)檢查相關(guān)的法律法規(guī)要求與范圍、監(jiān)管指令與政策、GMP標準、檢查資源、檢查程序、檢查績效標準、執(zhí)法權(quán)力和程序、質(zhì)量管理體系等8個模塊78個指標。評估組觀摩了中心化藥檢查部的檢查員對藥品生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場檢查的全過程，充分肯定了檢查組的檢查方式和檢查能力，并針對檢查期間存在的問題提出相應(yīng)意見與建議。最終，評估組給出了“兩個最”的高評價——中心具有中國最好的檢查質(zhì)量管理體系、參加現(xiàn)場檢查的檢查小組是中國最好的檢查團隊之一。

檢查員：是榮譽，更是責(zé)任

2016年11月，中心在上海張江藥谷正式成立，這是上海藥品監(jiān)管主動探索藥品審評審批制度改革的重大舉措。中心成立以來，恰逢我國藥品監(jiān)管領(lǐng)域的改革如火如荼，各種政策制度緊鑼密鼓地被推出。為了讓老百姓更快更好地用上放心藥，同時為了鼓勵創(chuàng)新、支持上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，中心的檢查員們一邊摸索前行，一邊不斷改革創(chuàng)新，在“藥品精準監(jiān)管”方面精心布局并卓有成效。

中心的化藥檢查部，前身為上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心GMP部，成立于2001年，目前有員工12人，全部擁有上海市藥監(jiān)局組長級檢查員資格，其中有2人同時擁有境外檢查員資格、4人同時擁有國家局組長級檢查員資格。寥寥十二人卻承擔(dān)著上海市百余家藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管檢查任務(wù)。面對人少事多、檢查任務(wù)繁重的狀況，檢查員們以豐富的檢查經(jīng)驗、為藥監(jiān)事業(yè)盡職盡責(zé)的崇高信仰，每人年均檢查企業(yè)40余家次，排查企業(yè)隱患年均上千項，為嚴守藥品安全底線辛勤耕耘。

化藥檢查部也是最難“團圓”的一個部門，出差對他們來說已是家常便飯，常常是剛從外地回來，就接到新的檢查任務(wù)，馬上拎著行囊匆匆啟程。他們常常自嘲：我們不是在企業(yè)檢查，就是在去企業(yè)檢查的路上。即便是面對我們的采訪亦是如此，盡管已經(jīng)想盡辦法調(diào)整大家的時間，希望拍一張“全家?！闭掌匀辉谖覀兣恼盏漠?dāng)天有人因為臨時受命而遺憾缺席。

與國內(nèi)大多數(shù)藥監(jiān)部門的檢查員不同，中心的檢查員大多來自于制藥企業(yè)，這也被同行們認為是“上海特色”。檢查員的工作有一定特殊性，一定要熟悉企業(yè)工作的人才能勝任，而且檢查員工作中面對的是企業(yè)中各個層面的人員，能夠跟他們都保持良好的溝通，這需要檢查員自身有著豐富的閱歷。有過企業(yè)專業(yè)或技術(shù)管理經(jīng)驗的人才最適合承擔(dān)這樣的檢查任務(wù)。

采訪過程中，很多檢查員表示：“成為一名藥品檢查員，既是榮譽，更是責(zé)任。能成為一名檢查員，特別是經(jīng)過層層考核的國家級及境外檢查員，說明技術(shù)是過硬的，業(yè)務(wù)能力是突出的。我們在執(zhí)行檢查任務(wù)的時候，代表的是藥監(jiān)部門的形象，要保證的是廣大人民群眾的生命健康，責(zé)任重大，任重道遠?！?/p>

要成為一位優(yōu)秀的檢查員非常不容易，需要具備多方面的知識和能力。首先，要熟悉企業(yè)業(yè)務(wù)流程和法律法規(guī)，并且能夠靈活運用，不能生搬硬套。同時，還要具備良好的溝通能力，這個“溝通”倒不是要檢查員怎樣會“說”，而更多的是會“聽”、會“看”。要通過聽企業(yè)的介紹，甚至結(jié)合肢體語言，去仔細觀察體會，辨別信息并抓住要點。當(dāng)然，檢查員在與企業(yè)溝通時的態(tài)度和心態(tài)也要盡量平和，與企業(yè)相比，檢查員本身就具備身分優(yōu)勢，如果再過于強勢、居高臨下，可能讓企業(yè)人員因為緊張而說錯話或不敢說話，反倒適得其反。檢查員的提問也很有講究，哪些問題該問、哪些不該問，如何在有限的時間里問到“點子上”，這些都考驗著檢查員的能力和水平。另外，檢查員還要善于總結(jié)，只有不斷總結(jié)積累，才能得到鍛煉提升。

企業(yè)檢查就像中醫(yī)看病，需要“望”“聞”“問”“切”相結(jié)合。“望”“聞”“問”，通常大家都會做，但有時候“切”也很重要，檢查員不能僅靠眼睛和耳朵，還要動動手。曾經(jīng)有一次檢查，企業(yè)在會議室里整齊地擺放了一個個資料箱，好像是準備充分地在等待檢查，如果不留意可能就這樣過去了，但檢查員一動箱子才發(fā)現(xiàn)資料箱都是空的，里面居然一份資料都沒有。有些企業(yè)抱著僥幸心理想蒙混過關(guān)，這就要考驗檢查員對每一個細節(jié)的捕捉和判斷能力。

監(jiān)管更要“治未病”

作為中國生物醫(yī)藥的創(chuàng)新高地，每年國家批準的一類新藥中大概有1/3源自上海張江，這些品種中不僅有“全國新”，甚至還有許多是“全球新”。面對大量的創(chuàng)新品種，中心的審評部門往往沒有先例可遵循、沒有現(xiàn)成的規(guī)則可以套用，但為了能讓百姓更快更好地用上放心藥、為了中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)的進步崛起，中心的評審專家們主動攻堅克難，自我挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)的監(jiān)管理念可能更習(xí)慣于事后監(jiān)管，但如果企業(yè)做出了產(chǎn)品再去發(fā)現(xiàn)問題并整改，這樣的成本代價很高，所以他們借用醫(yī)學(xué)上“治未病”的理念，提出加強事前的監(jiān)管和服務(wù)，更多是落在服務(wù)上，幫助企業(yè)在早期理順思路、少走彎路，這樣才能讓企業(yè)的發(fā)展之路走得更順暢。

2017年4月，諾華公司開發(fā)的CTL-019獲得美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會全票批準推薦，消息一出就引發(fā)了醫(yī)藥界對嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的高度關(guān)注，這是因為CAR-T是一類有別于傳統(tǒng)小分子和生物藥的新藥物形態(tài)，可為腫瘤治療提供一種新型的治療手段。

上海作為全國的“科創(chuàng)中心”及生物醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)重地，在CAR-T研發(fā)方面頗為活躍，全國一半以上跨過早期研發(fā)階段準備進入立項申報階段的企業(yè)都聚集在上海。但當(dāng)時國內(nèi)尚無成功申報獲得批準上市的CAR-T產(chǎn)品的案例，原有的相關(guān)法規(guī)和常規(guī)的藥品管理方式又不完全適用于這類產(chǎn)品，研發(fā)企業(yè)面臨著申報和廠房建設(shè)要求方面的困境。

面對企業(yè)提出的困難，中心主動出擊，為支持和推動上海市CAR-T產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，探討風(fēng)險控制策略，并按照藥品管理規(guī)范指導(dǎo)和規(guī)范這類產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。由中心組織發(fā)起，上海市免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟相關(guān)企業(yè)共同參與，起草編撰了《自體CAR-T免疫細胞產(chǎn)品生產(chǎn)指南（討論稿）》，并經(jīng)過業(yè)界專家的多次討論和多方征求意見不斷完善，讓企業(yè)有據(jù)可循，幫助企業(yè)少走彎路。

和記黃埔研發(fā)申報的用于晚期結(jié)直腸癌治療的呋喹替尼及其膠囊劑準備進行新藥注冊，因為Ⅲ期臨床試驗剛剛結(jié)束，試驗報告尚未最終統(tǒng)稿，正式報告未簽字蓋章，按規(guī)定還不能提交新藥注冊申報，企業(yè)抱著試試看的想法聯(lián)系了中心。考慮到申報品種為特殊審批品種，且為重大專項品種，又是藥品上市許可持有人品種，本著服務(wù) “上?？苿?chuàng)中心建設(shè)”國家戰(zhàn)略的初衷，中心克服重重困難，先后核查了8家研究單位（包括3家外省市的研究單位）。最終，從受理到完場現(xiàn)場核查僅用了14個工作日，為企業(yè)新藥審批節(jié)約了寶貴時間。正如企業(yè)感謝信中提到的“在核查速度提升的同時，核查質(zhì)量仍保持著上海的高品質(zhì)”。

打破藩籬探索產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管

藥品具備一般商品的生命周期屬性，從研發(fā)立項到產(chǎn)品退市，對藥品全生命周期的嚴格監(jiān)管都是十分必要的。從國外經(jīng)驗來看，實施以品種為主線、涵蓋其全生命周期各個環(huán)節(jié)的安全信息和風(fēng)險管控、將品種監(jiān)管和體系監(jiān)管相融合的監(jiān)管模式具有一定的優(yōu)勢，這也是近年來藥品監(jiān)管模式的一種發(fā)展趨勢。這種監(jiān)管模式區(qū)別于過去分階段的過程監(jiān)管，將藥品研發(fā)至銷售過程中的各個過程監(jiān)管條塊有機結(jié)合，形成一個完整的鏈條，統(tǒng)籌安排、整體把控、持續(xù)動態(tài)管理。

結(jié)合上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，特別是生物類藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)數(shù)和品種數(shù)以及技術(shù)水平均在全國處于比較領(lǐng)先的地位這一實際情況，中心在探索生物新藥的監(jiān)管模式方面進行了改革探索，打破改革前條塊化監(jiān)管和靜態(tài)的結(jié)點式監(jiān)管模式，以品種為核心，融合各職能條塊，專門成立了生物制品部，實施生物藥全生命周期監(jiān)管。在現(xiàn)有法律法規(guī)和制度體系的基礎(chǔ)上，探索增設(shè)新監(jiān)管模式的配套制度，形成整套工作文件，并在執(zhí)行過程中不斷加以豐富和改進。建立藥品生命周期檔案（“一品一檔”），全面整合品種數(shù)據(jù)、監(jiān)管信息和知識庫。培養(yǎng)“一專多能”的復(fù)合型全職檢查隊伍，建立與藥品全生命周期監(jiān)管相適應(yīng)的監(jiān)管力量。同時，建立與監(jiān)管和服務(wù)對象的溝通機制，規(guī)范與服務(wù)并舉，促進信息交互，提高監(jiān)管效能。

生物產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管的探索，使得單抗類產(chǎn)品的審核周期由2016年的平均93 d，縮短為現(xiàn)在的15～20 d，產(chǎn)品早上市一天，就可產(chǎn)生約200萬美元的經(jīng)濟效益，也可以使得病人早日得到治療。

優(yōu)化工作方法提升檢查效率

藥品不同于一般商品，它的生產(chǎn)工藝流程精細考究，而且每一步操作都有標準的規(guī)范。然而企業(yè)的生產(chǎn)流程不會一成不變，隨著技術(shù)的進步，新的設(shè)備和工藝更具優(yōu)勢，這就需要進行生產(chǎn)工藝的變更。小到一個設(shè)備零件的更換，大到整條生產(chǎn)線的工藝調(diào)整，不管調(diào)整變化的大小，都是一項變更，按照法律規(guī)定都要由企業(yè)根據(jù)變更的風(fēng)險大小選擇向藥監(jiān)部門申報。由于每家企業(yè)的技術(shù)能力不同，對變更風(fēng)險的評估水平參差不齊，有些企業(yè)為了省事，索性凡是涉及到變更的事項通通上報，這給藥監(jiān)部門帶來了巨大的工作量。

如何讓好鋼用在刀刃上？讓有限的檢查力量，盡可能發(fā)揮出最大的效能，這是擺在他們面前的現(xiàn)實問題。唯有管理得更加科學(xué)，才能盡量化解這一難題。

這方面，中心也做了很多嘗試。比如，對于一些風(fēng)險度較低的工藝變更，可以與其他現(xiàn)場檢查項目合并處理，減少檢查員出檢頻次。再如，借鑒國外經(jīng)驗，建立風(fēng)險評估模型，對于風(fēng)險評估分數(shù)較高的單位加大檢查頻次，并增加該專業(yè)檢查員，對于風(fēng)險評估分數(shù)較低的企業(yè)減少現(xiàn)場檢查頻次，縮短檢查耗時。

隨著藥品審評審批制度改革的不斷深入，醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新熱情越來越高，與之相應(yīng)的需要藥品監(jiān)管部門不斷提升服務(wù)能級，“精準服務(wù)”“精準監(jiān)管”應(yīng)運而生。在探索實踐的道路上，中心用2年的時間進行了一系列的創(chuàng)新開拓，也取得了積極的成效。他們在努力實現(xiàn)“國內(nèi)一流、國際領(lǐng)先”的發(fā)展征程上，竭力成為新時代的藥監(jiān)先鋒！

封面人物（從左到右）：

第一排：俞佳寧、李建平、柳濤、顓孫燕、徐賾；

第二排：劉宏英、朱佳嫻、張闖、楊敏琦、樓雙鳳、唐文燕