中西醫(yī)結(jié)合治療類風濕關(guān)節(jié)炎30例臨床觀察

廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院，廣西 柳州 545006

類風濕關(guān)節(jié)炎是一種以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、進行性、侵蝕性的自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)功能紊亂貫穿疾病整個過程[1]，本研究分別以祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰中藥和健脾祛濕、益氣養(yǎng)血藥膳干預類風濕關(guān)節(jié)炎治療，觀察血清蛋白電泳、免疫球蛋白、補體、T細胞亞群、療效等方面數(shù)據(jù)，分析中藥、藥膳治療后免疫功能、療效的改變?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選患者為2015年1月至2017年12月廣西柳州市人民醫(yī)院中醫(yī)風濕科門診及病房。年齡18～80歲，病程3～12個月，疾病活動分數(shù)1.00～9.00。隨機分為3組，各組在性別、年齡、病程、疾病活動分數(shù)(DAS)等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 三組一般情況及疾病活動分數(shù)

1.2 診斷標準 均符合2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯(lián)盟制定的類風濕關(guān)節(jié)炎分類標準[2]：至少1個關(guān)節(jié)腫痛，并有滑膜炎的證據(jù)(臨床或超聲或MRI)；同時排除了其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎，并有典型的常規(guī)放射學類風濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的改變，可診斷為類風濕關(guān)節(jié)炎。另外，該標準對關(guān)節(jié)受累情況、血清學指標、滑膜炎持續(xù)時間和急性時相反應(yīng)物4個部分進行評分，總得分6分以上也可診斷為類風濕關(guān)節(jié)炎。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合診斷標準；②屬于類風濕性關(guān)節(jié)炎病情活動期：關(guān)節(jié)痛≥4個、晨僵>30min、紅細胞沉降率(ESR)≥30mm/h、血小板增高、超敏C反應(yīng)蛋白增高；③患者年齡在18～80歲之間。

1.3.2 排除標準 ①有潑尼松、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥使用禁忌者；②重疊其它風濕免疫病者；③有造成骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)破壞的其它疾病者；④有繼發(fā)血沉增高或貧血者的其它疾病者；⑤多臟器功能衰竭者；⑥惡性腫瘤；⑦血液?。虎嗑癫』颊?；⑨凡符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判定療效者。

1.4 治療方法 對照組治療方案：口服甲氨蝶呤片(上海信宜嘉華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號060803)每次10 mg，每周1次；柳氮磺胺吡啶片(上海信宜嘉華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號060603)每次1.0 g，每天2次；尼美舒利分散片(南昌飛弘藥業(yè)公司生產(chǎn)，批號060501)每次100 mg，每晚1次。觀察1組在西藥組治療方案的基礎(chǔ)加用健脾祛濕、益氣養(yǎng)血中藥(基本方：黃芪10 g，陳皮15 g，茯苓15 g，枸杞子15 g，佩蘭12 g，砂仁9 g，麥芽15 g，杜仲15 g，紅棗12 g，丹參30 g)，每日1劑，與高蛋白食物同煮，煎成200 mL，每天兩次，每次100 mL，分別于中、晚餐后1 h連湯及高蛋白食物同服。觀察2組在西藥組治療方案的同時加用祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰中藥(基本方：熟附子9 g，絡(luò)石藤15 g，海桐皮15 g，獨活12 g，銀花藤30 g，黃芩9 g，蒼術(shù)12 g，陳皮15 g，膽南星15 g，白芍15 g，枸杞子15 g，黃芪15 g，桑寄生20 g，千年健15 g，土鱉蟲12 g，蜈蚣1條，當歸12 g)，經(jīng)全自動煎藥機煎煮30 min后經(jīng)真空包裝制成中藥液，每袋100 mL)，每日1劑，分別于早、中、晚餐后1 h頓服)。三組療程均為12周。

1.5 觀察指標 ①記錄每個病例治療前、后Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)(RAI)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目(SwJ+s)、ESR、通過100 mm視力對照表進行一般健康狀態(tài)評估(gH)、計算每個病例治療前、后疾病活動分數(shù)(DAS)。計算公式：DAS=0.54(RAI)-2+0.065(SwJ+s)+0.33(lnESR)+0.0072( gH)；DAS判斷標準：低度活動DAS≤2.4；中度活動2.43.7[3]。②血清蛋白電泳指標:白蛋白、α1球蛋白、α2球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白。③超敏C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白、補體指標：超敏C反應(yīng)蛋白(0.00～6.00 mg/L)、免疫球蛋白A(0.70～3.30 g/L)、免疫球蛋白g(8.00～16.00 g/L)、免疫球蛋白M(0.50～2.20 g/L)、補體C3(0.90～1.50 g/L)、補體C4(0.20～0.40 g/L)。④T細胞亞群指標：總T淋巴細胞百分率(50.00%～84.00%)、輔助性T淋巴細胞百分率(27.00%～51.00%)、抑制性T淋巴細胞百分率(15.00%～44.00%)、輔助性T淋巴細胞/抑制性T淋巴細胞比值(0.71～2.78)、CD3絕對計數(shù)(955.00～2860.00/μL)、CD4絕對計數(shù)(550.00～1440.00/μL)、CD8絕對計數(shù)(320.00～1250.00/μL)、B淋巴細胞百分率(5.00%～18.00%)、自然殺傷淋巴細胞百分率(7.00%～40.00%)。

1.6 療效判定[3]DAS差值=治療后DAS-治療前DAS。顯效：DAS差值>1.2；有效：DAS差值0.6～1.2；無效：DAS差值≤0.6?？傆行蕿轱@效率及有效率之和。

2 結(jié)果

共95例患者入組本試驗，5例試驗期間脫落，其中對照組2例因并發(fā)肺間質(zhì)炎需加大潑尼松用量退出試驗；觀察1組2例由于關(guān)節(jié)炎快速進展加用潑尼松治療而退出試驗；觀察2組1例由于粒細胞缺乏停用免疫抑制劑退出試驗。按方案規(guī)定完成試驗的共90例。

2.1 三組血清蛋白電泳指標對比 ①治療后組內(nèi)比較：對照組、觀察1組所有血清蛋白電泳指標治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察2組α1球蛋白、γ球蛋白百分率較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，白蛋白、α2球蛋白、β球蛋白百分率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。②三組組間比較：三組治療后所有血清蛋白電泳指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組血清蛋白電泳指標對比

注：與本組治療前比較，#P<0.05。

2.2 三組超敏C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白、補體指標對比 ①治療后組內(nèi)比較：對照組、觀察1組所有指標治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察2組CRP、IgG較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，IgA、IgM、補體C3、補體C4比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。②三組組間比較：觀察1組和對照組治療后所有指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察2組和對照組治療后CRP、IgG比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，IgA、IgM、補體C3、補體C4差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察2組和觀察1組治療后比較CRP、IgG差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，IgA、IgM、補體C3、補體C4差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組超敏C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白、補體指標對比

注：與本組治療前比較，#P<0.05，與對照組治療后比較，*P<0.05，與觀察1組治療后比較，△P<0.05。

2.3 三組T淋巴細胞亞群指標對比 ①治療后組內(nèi)比較：對照組、觀察1組所有T淋巴細胞亞群指標治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察2組輔助性T淋巴細胞百分率、輔助性T淋巴細胞/抑制性T淋巴細胞比值、CD4絕對計數(shù)較治療前比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，總T淋巴細胞百分率、抑制性T淋巴細胞百分率、CD3絕對計數(shù)、CD8絕對計數(shù)、B淋巴細胞百分率、自然殺傷淋巴細胞百分率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。②三組組間比較：觀察1組和對照組治療后比較所有T淋巴細胞亞群指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察2組和對照組治療后比較，輔助性T淋巴細胞百分率、輔助性T淋巴細胞/抑制性T淋巴細胞比值比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，總T淋巴細胞百分率、抑制性T淋巴細胞百分率、CD3絕對計數(shù)、CD4絕對計數(shù)、CD8絕對計數(shù)、B淋巴細胞百分率、自然殺傷淋巴細胞百分率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察2組和觀察1組治療后比較，輔助性T淋巴細胞百分率、輔助性T淋巴細胞/抑制性T淋巴細胞比值比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，總T淋巴細胞百分率、抑制性T淋巴細胞百分率、CD3絕對計數(shù)、CD4絕對計數(shù)、CD8絕對計數(shù)、B淋巴細胞百分率、自然殺傷淋巴細胞百分率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組T淋巴細胞亞群指標對比

注：與本組治療前比較，#P<0.05，與對照組治療后比較，*P<0.05，與觀察1組治療后比較，△P<0.05。

2.4 三組治療前后病情及療效指標比較 ①治療前三組組間各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。②治療后組內(nèi)比較：三組RAI、SwJ+s、ESR、GH、DAS較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。③三組組間比較：觀察1組和對照組比較DAS差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，RAI、SwJ+s、ESR、 gH比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察2組和對照組比較RAI、SwJ+s、ESR、gH、DAS差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察2組和觀察1組比較ESR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，RAI、SwJ+s、gH、DAS比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 三組治療前后病情及療效指標對比

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，aP<0.05;與觀察1組治療后比較，△P<0.05。

2.5 臨床療效比較 對照組總有效率40.0%；觀察1組總有效率73.3%；觀察2組總有效率76.7%。觀察1組和對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察2組和對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察2組和觀察1組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 三組臨床療效比較 (例)

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

類風濕關(guān)節(jié)炎患者的血管狀況與病情、療效的關(guān)系，課題組成員查閱文獻概括如下：①α1球蛋白區(qū)帶是以α1酸性糖蛋白、α1抗胰蛋白酶、α1脂蛋白和甲胎蛋白為主的區(qū)帶，急性炎癥時可以增加；α2球蛋白區(qū)帶是以觸珠蛋白、α2巨球蛋白、銅藍蛋白為主的區(qū)帶，腎病和急性炎癥時可升高；β球蛋白區(qū)帶是由轉(zhuǎn)鐵蛋白、β脂蛋白、補體C3、纖溶酶原等組成，缺鐵性貧血、高β脂蛋白血癥和纖溶亢進時增高；γ球蛋白主要是由IgG、IgA、IgM和CPR組成的區(qū)帶，急性炎癥期各個數(shù)值表現(xiàn)為同時增高[4]。②類風濕關(guān)節(jié)炎患者免疫球蛋白水平升高可引起一系列免疫反應(yīng)，血清IgG、IgA、IgM水平與病情活動度有關(guān)，特別是IgG的糖基化可激活補體途徑,使免疫復合物水平升高；C3是補體系統(tǒng)中的重要補體蛋白,處于兩條激活途徑的交匯點,在補體系統(tǒng)活化過程中起樞紐作用,具有調(diào)節(jié)免疫的重要功能，C4是經(jīng)典激活途徑中第二個被活化的分子,具有調(diào)節(jié)補體活化、參與防止免疫復合物沉積及中和病毒的作用,與免疫識別及維持免疫自穩(wěn)功能有關(guān)[5]。③類風濕關(guān)節(jié)炎患者CD4+ T細胞百分率及CD4+/CD8+比值均明顯升高，CD8+ T細胞百分率無明顯變化。CD4+、CD8+細胞的平衡在自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，CD4是T輔助/誘導細胞(Th/Ti)的表面標志，輔助性T細胞是能夠幫助B細胞分化成抗體產(chǎn)生細胞和放大細胞免疫應(yīng)答的一個細胞群，活化后可釋放細胞因子，可以調(diào)節(jié)T細胞、B細胞、單核-巨噬細胞和其他免疫細胞的活性，表達CD4但不表達CD8；CD8是T抑制/殺傷細胞(Ts/Tc)的表面標志，CD8+ T細胞具有細胞毒效應(yīng)及抑制T細胞活化、抑制B細胞產(chǎn)生抗體，起抑制細胞及體液免疫的作用，表達CD8但不表達CD4；上述兩個因素引發(fā)B細胞大量增生，免疫球蛋白升高，誘導自身抗體的產(chǎn)生，導致病情活動[6]。④B淋巴細胞來源于骨髓，可增殖為抗體形成細胞，產(chǎn)生免疫球蛋白，在早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者外周血中，活化的T細胞、CD80+和記憶B細胞的數(shù)目顯著減少；NK細胞來源于骨髓，主要分布在外周血，是機體固有免疫的重要成分，能發(fā)揮疾病促進或控制的作用，類風濕關(guān)節(jié)炎患者NK細胞的活性下降，并且外周血的數(shù)量可正?；驕p少[7]。在此基礎(chǔ)上課題組進行更全面、深入研究，分別以祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰中藥和健脾祛濕、益氣養(yǎng)血藥膳干預類風濕關(guān)節(jié)炎治療，觀察血清蛋白電泳、免疫球蛋白、補體、T細胞亞群、療效等方面數(shù)據(jù)，分析中藥、藥膳治療后免疫功能、療效的改變。

3.1 研究結(jié)果分析

3.1.1 三組血清蛋白電泳指標對比 祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰中藥配方能改善α1球蛋白、γ球蛋白百分率指標，減輕類風濕關(guān)節(jié)炎急性炎癥反應(yīng)。

3.1.2 三組病例超敏C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白、補體指標對比 中藥祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰能改善γ球蛋白中的CRP、Igg區(qū)帶值水平，降低自身免疫對機體造成的損害。

3.1.3 三組T淋巴細胞亞群指標對比 祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰中藥能改善輔助性T淋巴細胞百分率、輔助性T淋巴細胞/抑制性T淋巴細胞比值、CD4絕對計數(shù)，提示恢復T淋巴細胞的免疫平衡狀態(tài)可能是治療效應(yīng)靶點之一。

3.1.4 三組治療前后病情及療效指標比較 3組治療后各指標均隨病情改善，病情及療效指標組間比較中藥或者藥膳聯(lián)合治療均優(yōu)于單純西藥治療，中藥治療改善程度較藥膳更顯著。

3.1.5 三組總有效率分析 中藥或者藥膳聯(lián)合西藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎比單一西藥方案可獲得更好的臨床療效。

3.2 研究結(jié)論分析 類風濕性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學“痹證”范疇，因“風”、“寒”、“濕”三邪乘虛而入，痹阻肌肉、骨節(jié)、經(jīng)絡(luò)，以致氣血運行不暢，日久生痰成瘀，痰瘀互結(jié)，同時消耗陰液陽氣，致關(guān)節(jié)腫大、變形、僵硬。根據(jù)本病特點中藥組選擇祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰為原則擬方，處方中絡(luò)石藤、海桐皮、獨活、銀花藤、黃芩、蒼術(shù)、陳皮、膽南星祛風除濕;土鱉蟲、蜈蚣、當歸、桑寄生、千年健活血強筋;熟附子、黃芪、白芍、枸杞子溫陽養(yǎng)陰。課題組前期研究以祛風除濕、活血養(yǎng)陰為治療原則，近年臨床觀察發(fā)現(xiàn)《景岳全書》所云:“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮；善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”的論點有助于提高類風濕關(guān)節(jié)炎療效，處方加熟附子、黃芪溫陽益氣，本病以筋骨萎弱為臨床特征，佐強筋健骨藥桑寄生、千年健辨證論治，該組方顯著改善α1球蛋白、γ球蛋白百分率、CRP、IgG、輔助性T淋巴細胞百分率、輔助性T淋巴細胞/抑制性T淋巴細胞比值、CD4絕對計數(shù)，表明中藥祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰法治療類風濕關(guān)節(jié)炎靶點與上述免疫學指標密切相關(guān)；而藥膳健脾祛濕、益氣養(yǎng)血可以提高療效和長期中藥治療的依從性。西藥[8]甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、羥氯喹、艾拉莫德等為代表的抗風濕慢作用藥聯(lián)合用藥比單一用藥效果更好，可以選擇性下調(diào)滑膜細胞白細胞介素-17信號通路，同時還可以抑制炎癥細胞因子和免疫球蛋白的產(chǎn)生，減少細胞中炎性因子的釋放，調(diào)節(jié)免疫和發(fā)揮抗炎作用，從而改善關(guān)節(jié)癥狀和減緩骨質(zhì)破壞，但是各個系統(tǒng)的不良反應(yīng)隨之增加。

類似的研究提示雷公藤藥酒能糾正T細胞亞群紊亂，抑制B細胞增殖，具有雙向調(diào)節(jié)免疫分子水平，能夠控制類風濕關(guān)節(jié)炎活動，使外周血IgA、IgG、IgM、RF、ESR、CRP下降[9]。本課題組的研究更全面細化免疫功能相關(guān)指標治療前后的變化，提出了經(jīng)驗性的祛風除濕、活血強筋、溫陽養(yǎng)陰治療原則和處方，闡述治療效應(yīng)靶點和作用機制，期望今后通過延長療程、多中心研究得到更多有價值的結(jié)論。