炎癥性腸病的治療與管理進(jìn)展

馮鞏 彌曼 李雪萍 劉曼玲 范立萍 牛春燕

[摘要] 炎癥性腸?。↖BD）是一類具有終生復(fù)發(fā)傾向的腸道慢性炎癥性疾病，需要長(zhǎng)期用藥，且費(fèi)用昂貴。本文結(jié)合最新IBD的治療與管理研究進(jìn)展，從幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)出發(fā)，涉及IBD的5-氨基水楊酸（5-ASA）的優(yōu)化治療方案、生物制劑與免疫調(diào)節(jié)治療方案、心理治療方案、腸道菌群治療方案、以及IBD管理中的5S原則，旨在增強(qiáng)基層醫(yī)師對(duì)IBD的認(rèn)識(shí)，提高基層醫(yī)師對(duì)IBD的治療與管理水平。

[關(guān)鍵詞] 炎癥性腸病;治療;管理;基層

[中圖分類號(hào)] R574? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（b）-0039-04

炎癥性腸?。↖BD）是一類有終生復(fù)發(fā)傾向的疾病，并且其病程長(zhǎng)、并發(fā)癥多、致殘率高、病死率高、需要長(zhǎng)期用藥，且費(fèi)用昂貴。我國(guó)流行病學(xué)資料[1]顯示，黑龍江省大慶市IBD的標(biāo)化發(fā)病率為1.77/10萬，廣東省中山市的IBD標(biāo)化發(fā)病率為3.14/10萬，Ng等[2]的流行病學(xué)調(diào)查反映了亞太地區(qū)IBD的發(fā)病率情況，其中澳大利亞標(biāo)化發(fā)病率為25.54/10萬，中國(guó)香港為2.62/10萬，中國(guó)澳門為2.24/10萬，新加坡則為0.97/10萬。近20年來，我國(guó)IBD的發(fā)病率和就診率不斷增加，IBD病情復(fù)雜，在漫長(zhǎng)的病程中病情多變[3]，基層醫(yī)師對(duì)該類慢性疾病的認(rèn)識(shí)尚有不足。本文結(jié)合最新IBD的治療與管理研究進(jìn)展，從幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)出發(fā)，主要涉及IBD的藥物治療、心理治療、腸道菌群治療方案、以及IBD管理中的5S原則，以期為提高基層醫(yī)師對(duì)炎癥性腸病的治療與管理水平提供參考。

1 藥物治療

1.1 5-氨基水楊酸的優(yōu)化治療方案

5-氨基水楊酸（5-ASA）無論在誘導(dǎo)期和維持期，都是潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的首選治療藥物。對(duì)于活動(dòng)期輕中度UC結(jié)腸患者，口服美沙拉秦（劑量在2.0～4.8 g/d）作為一線藥物誘導(dǎo)緩解[4]。對(duì)于維持期，以氨基水楊酸維持用原誘導(dǎo)期緩解劑量的全量或半量，劑量一般為2～3 g/d，并補(bǔ)充葉酸，維持療程為3～5年或長(zhǎng)期維持[5]。對(duì)于年齡<40歲的廣泛結(jié)腸型UC患者，使用美沙拉嗪4.8 g/d較2.4 g/d具有更高的緩解率和更長(zhǎng)的緩解時(shí)間[6]，對(duì)于既往使用5-ASA（2.4 g/d）療效欠佳的患者，調(diào)整pH依賴5-ASA劑量至4.8 g/d較3.6 g/d改善癥狀作用更佳[7]。對(duì)于UC的停藥時(shí)機(jī)，在一些特定的UC患者中，可考慮停止治療，如：病變范圍局限（如直腸乙狀結(jié)腸炎）、疾病緩解多年、無全身激素治療史[8]。然而，對(duì)于有UC復(fù)發(fā)高危因素患者，5-ASA減量或停藥需謹(jǐn)慎。高危因素[9]包括：診斷為左半結(jié)腸或廣泛結(jié)腸者;有頻發(fā)復(fù)發(fā)病史者;發(fā)病年齡過小;疾病緩解時(shí)間過短;Mayo內(nèi)鏡評(píng)分為活動(dòng)期。5-ASA治療克羅恩病（CD）的效果有限，尚存在爭(zhēng)議。雖然證據(jù)有限，但廣泛被使用。5-ASA對(duì)誘導(dǎo)緩解無獲益，對(duì)維持緩解無獲益，對(duì)治療回盲腸CD的作用有限[10]。美沙拉秦顆粒劑對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解優(yōu)于美沙拉秦片劑，此外，顆粒比片劑更能提高患者的依從性，美沙拉秦每日一次給藥與分次給藥同樣有效[11]。

1.2 生物制劑與免疫抑制劑治療方案

1.2.1 生物制劑? 生物制劑種類較多，如單克隆抗體、小分子抑制劑，其作用機(jī)制為針對(duì)炎癥網(wǎng)絡(luò)的某一靶點(diǎn)，采用免疫抑制劑治療，其主要為非特性抗炎藥物。單克隆抗體主要有英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、維多珠單抗、優(yōu)特克單抗等;小分子抑制劑主要有托法替尼、菲爾替尼、SMAD7抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑等。

英夫利昔單抗仍然是我國(guó)目前唯一批準(zhǔn)用于CD治療的生物制劑，以基于重量的劑量（標(biāo)準(zhǔn)：5 mg/kg）作為靜脈輸注給藥。阿達(dá)木單抗是人IgG1單克隆抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）的抗體，與英夫利昔單抗相反，它的給藥方式是每2周皮下注射1次，不考慮體重，固定劑量（標(biāo)準(zhǔn)維持劑量：40 mg）。維多珠單抗是可特異性地與α4β7整合素二聚體結(jié)合的人源性單克隆抗體，通過特異性靶向，阻斷α4β7和黏液細(xì)胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的結(jié)合，進(jìn)而選擇性阻斷腸道淋巴細(xì)胞的遷移過程而發(fā)揮抗炎作用[12]。優(yōu)特克單抗為白細(xì)胞介素-12（IL-12）和白細(xì)胞介素-23（IL-23）的單克隆抗體，通過拮抗IL-12及IL-23與相應(yīng)受體結(jié)合而抑制炎性反應(yīng)[13]。

托法替尼與菲爾替尼主要抑制細(xì)胞內(nèi)的非受體酪氨酸蛋白激酶（JAKS）從而阻斷下游的促炎因子包括IL及γ干擾素（IFN-γ）[14]。磷酸二酯酶-4（PDE-4）可抑制PDE引起的細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的增加，實(shí)際上是下調(diào)了促炎細(xì)胞因子如IFN-γ、腫瘤壞死因子、IL。阿普斯特是一種磷酸二酯酶4抑制劑，這種藥物目前正在進(jìn)行相關(guān)研究。最近的一項(xiàng)Ⅱ期研究[15]表明，12周后，相對(duì)于安慰劑，預(yù)先按照每日2次（30 mg）給予阿普斯特，可改善臨床緩解、生物標(biāo)志物水平和促進(jìn)黏膜愈合。

目前，僅英夫利西單抗于2007年經(jīng)我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)應(yīng)用于CD治療[16]。抗TNF-α單克隆抗體用于激素和免疫抑制劑治療無效或激素依賴者或不能耐受上述藥物治療者[17]。此外，對(duì)于有2個(gè)或以上高危因素的患者，宜在開始治療時(shí)就考慮直接予以抗TNF-α單克隆抗體（單獨(dú)應(yīng)用或與硫唑嘌呤聯(lián)用）[18]。其中高危因素包括合并肛周病變、廣泛性病變（病變累及腸段累計(jì)>100 cm）、食管胃十二指腸病變、發(fā)病年齡小、首次發(fā)病即需要激素治療等。英文利昔單抗仍然是我國(guó)目前唯一批準(zhǔn)用于CD治療的生物制劑[1]。

1.2.2 免疫調(diào)節(jié)治療方案? 免疫調(diào)節(jié)既可以誘導(dǎo)疾病緩解，又可以維持緩解。在我國(guó)，由于大部分患者長(zhǎng)期使用生物制劑的可能性小，生物制劑與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可以提高其治療效果，即免疫抑制劑可以提高血清生物制劑藥物濃度，幫助減少抗抗體產(chǎn)生以等。早期藥物濃度可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期療效，故推薦治療早期采取聯(lián)合應(yīng)用，大部分患者首選嘌呤類藥物聯(lián)用，推薦一開始足劑量地聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到深度緩解后（6個(gè)月以上）可以考慮停用或減量使用免疫抑制劑[19]。

2 心理治療方案

IBD患者往往合并有心理障礙，包括焦慮、抑郁、睡眠障礙等。腸道滲漏導(dǎo)致細(xì)菌及其抗原移位，繼而引起腸道屏障失調(diào)的潛在神經(jīng)精神癥狀。近來，Regueiro等[20]提出了CBT（認(rèn)知行為治療）方法，可用于治療IBD慢性疼痛的情感、認(rèn)知、行為和生理方面。見表1。

3 腸道菌群治療方案

近年來，有越來越多證據(jù)表明，腸道菌群在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而通過糞菌移植（FMT）可以改善IBD患者癥狀。D′Odorico等[21]的研究指出，針對(duì)活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者，通過糞便菌群移植可誘導(dǎo)緩解;Paramsothy等[22]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究則指出，通過FMT可以治療活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎;最近，歐洲、美國(guó)、中國(guó)陸續(xù)發(fā)布了關(guān)于FMT臨床應(yīng)用的共識(shí)意見或指南[23-25]。在臨床實(shí)踐FMT的歐洲共識(shí)大會(huì)[24]中指出，F(xiàn)MT對(duì)于IBD、肥胖、代謝綜合征和糖尿病的治療有潛力，但需要更多實(shí)驗(yàn)。未來發(fā)展趨勢(shì)可能不是FMT，而是細(xì)菌、微生物移植。

4 治療藥物檢測(cè)

治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）正被越來越多地用于幫助優(yōu)化IBD的治療與管理，尤其是抗腫瘤壞死因子治療藥物和別嘌呤硫醇[26]。TDM主要包括檢測(cè)抗腫瘤壞死因子藥物谷濃度以及藥物抗體的產(chǎn)生，英文利昔單抗谷濃度低而抗英文利昔單抗抗體水平高，建議英文利昔單抗聯(lián)合免疫抑制劑或同類藥物轉(zhuǎn)換治療;英文利昔單抗谷濃度低且抗英文利昔單抗抗體水平低，建議強(qiáng)化英文利昔單抗劑量;英文利昔單抗谷濃度高而抗英夫利昔單抗抗體水平低，建議跨類別轉(zhuǎn)換治療[1]。

硫代嘌呤代謝物試驗(yàn)主要包括活性核苷酸代謝產(chǎn)物6-硫代鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）和6-甲基巰基嘌呤（6-MMP）。6-TGN水平高于235 pmol×108紅細(xì)胞，已被證實(shí)與臨床緩解相關(guān);而6-MMP水平已被證明與療效無相關(guān)性，但可能與肝毒性相關(guān)，尤其是當(dāng)其水平超過5700 pmol×108紅細(xì)胞[27]。因此，當(dāng)利用TDM監(jiān)測(cè)硫嘌呤類藥物時(shí)，其目的是達(dá)到6-TGN的治療水平同時(shí)避免更高的6-MMP水平。

5 IBD管理中的5S原則

Toshifumi等[28]于2013年在日本東京第二次IBD專家會(huì)議上提出5S原則，旨在優(yōu)化IBD的管理。它包括5個(gè)方面，即疾病階段評(píng)估、疾病分層、設(shè)定疾病治療目標(biāo)、選擇治療方案、治療效果監(jiān)測(cè)，這對(duì)IBD疾病的管理十分具有借鑒意義。其中，疾病階段評(píng)估包括分型、分段、分度、分期以及相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)。疾病分層以CD為例，則是指識(shí)別出具有高危因素的患者，這些患者在未來3年內(nèi)有73%～100%的概率進(jìn)展成為急性重型CD，其識(shí)別方法是借助于牛津大學(xué)指標(biāo)評(píng)分模型[29]。模型包括3個(gè)指標(biāo)，分別為疾病部位、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血紅蛋白（Hb），凡是累及部位達(dá)到或超過回結(jié)腸、CRP>10 mg/L、Hb<14 g/dL（男性）或<12 g/dL（女性）則各記為1分?；颊?個(gè)指標(biāo)的分?jǐn)?shù)之和超過3分，其則被認(rèn)為是具有高危因素。疾病治療目標(biāo)方面，近年來，IBD治療目標(biāo)從單純癥狀緩解發(fā)展到實(shí)現(xiàn)臨床和內(nèi)鏡下緩解，并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)黏膜愈合，無需依賴于類固醇激素。實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)需要選擇最合適的治療策略，例如常規(guī)的護(hù)理、加速升階梯或早期降階梯的方案。優(yōu)化治療方案方面，可以從藥物種類、劑量、治療方案、患者依從性、聯(lián)合治療等角度入手。治療效果監(jiān)測(cè)方面，如若能使用優(yōu)化的監(jiān)測(cè)手段，則能改善IBD的管理決策。然而，目前仍然需要開發(fā)有效的非侵入性監(jiān)測(cè)技術(shù)[30]。

總之，IBD是一種終身性疾病，該病的追蹤和隨訪都非常重要，故需要更多的努力。在診斷、治療、管理方面，主張多學(xué)科協(xié)作參與制訂IBD患者的治療方案，包括傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療，患者健康教育和管理。IBD患者的維持治療、緩解期管理、生活質(zhì)量的改善對(duì)基層醫(yī)師和全科醫(yī)師來說是一個(gè)挑戰(zhàn)，需要更加精確掌握和熟練應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組.炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年，北京）[J].中華消化雜志，2018，38（5）：292-311.

[2]? Ng SC，Zeng Z，Niewiadomski O，et al. Early Course of Inflammatory Bowel Disease in a Population-Based Inception Cohort Study From 8 Countries in Asia and Australia [J]. Gastroenterology，2016，150（1）：86-95.

[3]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組.建立全國(guó)通用的炎癥性腸病診治過程的關(guān)鍵性質(zhì)量控制指標(biāo)的共識(shí)意見[J].中華炎性腸病雜志，2017，1（1）：12-19.

[4]? Bressler B，Marshall JK，Bernstein CN，et al. Clinical practice guidelines for the medical management of nonhospitalized ulcerative colitis：the Toronto consensus [J]. Gastroenterology，2015，148（5）：1035-1058.

[5]? 張玉潔，梁潔，吳開春.炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年，北京）潰瘍性結(jié)腸炎部分解讀[J].中華消化雜志，2018，38（5）：312-314.

[6]? Roberta P，Claudio C，Andrea C，et al. A randomized trial comparing 4.8 vs. 2.4 g/day of oral mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis [J]. Dig Liver Dis，2015，47（11）：933-937.

[7]? Suzuki Y，Iida M，Ito H，et al. Efficacy and safety of two pH-dependent-release mesalamine doses in moderately active ulcerative colitis：a multicenter，randomized，double-blind，parallel-group study [J]. Intest Res，2016，14（1）：50-59.

[8]? Doherty G，Katsanos KH，Burisch J，et al. European Crohn′s and Colitis Organisation Topical Review on Treatment Withdrawal （′Exit Strategies′） in Inflammatory Bowel Disease [J]. J Crohns Colitis，2017，12（1）：17-31.

[9]? Osterman MT，Aberra FN，Cross R，et al. Mesalamine dose escalation reduces fecal calprotectin in patients with quiescent ulcerative colitis [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12（11）：1887-1893.

[10]? Esser D，Cornillie F，Diamond RH，et al. On the updated ECCO consensus guidelines for medical management of Crohn′s disease [J]. J Crohns Colitis，2011，5（2）：165-166.

[11]? Derijks LJJ，Wong DR，Hommes DW，van Bodegraven AA. Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease [J]. Clin Pharmacokinet，2018，57（9）：1075-1106.

[12]? Kempster SL，Kaser A. α4β7 integrin：beyond T cell trafficking [J]. Gut，2014，63（9）：1377-1379.

[13]? Coskun M，Vermeire S，Nielsen OH. Novel Targeted Therapies for Inflammatory Bowel Disease [J]. Trends Pharmacol Sci，2017，38（2）：127-142.

[14]? Danese S，Grisham MB，Hodge J，et al. JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment：a hub for multiple inflammatory cytokines [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2016，310（3）：155-162.

[15]? Danese S，Neurath M，Kopon A，et al. OP006 Apremilast for active ulcerative colitis：a phase 2，randomised， double-blind，placebo-controlled induction study [J]. J Crohns Colitis，2018，12（supple_1）：S004-S004.

[16]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組.抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識(shí)（2017）[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2017，8（4/5）：239-243.

[17]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組.抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識(shí)（2017）[J].中華消化雜志，2017，37（9）：577-580.

[18]? Gomollón F，Dignass A，Annese V，et al. 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn′s disease 2016：part 1：diagnosis and medical management [J]. J Crohns Colitis，2017，11（1）：3-25.

[19]? Yarur AJ，Kubiliun MJ，Czul F，et al. Concentrations of 6-thioguanine nucleotide correlate with trough levels of infliximab in patients with inflammatory bowel disease on combination therapy [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13（6）：1118-1124.

[20]? Regueiro M，Greer JB，Szigethy E. Etiology and Treatment of Pain and Psychosocial Issues in？ Patients With Inflammatory Bowel Diseases [J]. Gastroenterology，2017， 152（2）：430-439.

[21]? D′Odorico I，Di BS，Monticelli J，et al. Role of fecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease [J]. J Dig Dis，2018，19（6）：322-334.

[22]? Paramsothy S，Kamm MA，Kaakoush NO，et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis：a randomised placebo-controlled trial [J]. Lancet，2017，389（10 075）：1218-1228.

[23]? Rossen NG，F(xiàn)uentes S，van der Spek MJ，et al. Findings From a Randomized Controlled Trial of Fecal Transplantation for Patients With Ulcerative Colitis [J]. Gastroenterology，2015，149（1）：110-118.

[24]? K？觟nig J，Siebenhaar A，Hgenauer C，et al. Consensus report：faecal microbiota transfer-clinical applications and procedures [J]. Aliment Pharmacol Ther，2016，45（2）：222-239.

[25]? Cammarota G，Ianiro G，Tilg H，et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice [J]. Gut，2017，66（4）：569-580.

[26]? Ding NS，Hart A，De CP. Systematic review：predicting and optimising response to anti-TNF therapy in Crohn′s disease-algorithm for practical management [J]. Aliment Pharmacol Ther，2016，43（1）：30-51.

[27]? Matsuoka K，Kobayashi T，Ueno F，et al. Evidence-based clinical practice guidelines for inflammatory bowel disease [J]. J Gastroenterol，2018，53（3）：305-353.

[28]? Hibi T，Panaccione R，Katafuchi M，et al. The 5C Concept and 5S Principles in Inflammatory Bowel Disease Management [J]. J Crohns Colitis，2017，11（11）：1302-1308.

[29]? Cesarini M，Collins GS，Rnnblom A，et al. Predicting the Individual Risk of Acute Severe Colitis at Diagnosis [J]. J Crohns Colitis，2017，11（3）335-341.

[30]? He Y，Mao R，Chen F，et al. Thalidomide induces clinical remission and mucosal healing in adults with active Crohn′s disease：a prospective open-label study [J]. Therap Adv Gastroenterol，2017，10（5）：397-406.

（收稿日期：2018-09-20? 本文編輯：王? ?蕾）