腦卒中后抑郁的研究進(jìn)展

陳順 龐濤

[摘要] 腦卒中后抑郁（PSD）是最常見(jiàn)的心理健康問(wèn)題，約占腦卒中幸存者的33%。PSD對(duì)卒中后的康復(fù)治療具有負(fù)面影響，導(dǎo)致認(rèn)知缺陷，同時(shí)會(huì)顯著增加神經(jīng)血管復(fù)發(fā)事件。已經(jīng)證明生物、心理和社會(huì)因素在PSD中具有重要作用。目前發(fā)現(xiàn)PSD的風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子在篩查和診斷中具有重要意義，但沒(méi)有相應(yīng)的檢測(cè)工具。根據(jù)患者的基本情況和反應(yīng)特征進(jìn)行藥物治療，同時(shí)需要重視心理治療作用。本文主要基于現(xiàn)有的PSD預(yù)測(cè)、篩查和治療等研究進(jìn)行綜述，為相關(guān)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 腦卒中后抑郁;病因;預(yù)測(cè);診斷;治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（b）-0030-05

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、睡眠障礙等精神系統(tǒng)疾病。有研究[1]表明，約33%的腦卒中患者在卒中后的不同時(shí)期發(fā)展成PSD，這對(duì)神經(jīng)功能康復(fù)和生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，同時(shí)會(huì)增加疾病治療的難度，嚴(yán)重患者出現(xiàn)異常行為，甚至自殺，給社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2]。因此，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)提高對(duì)PSD發(fā)生的預(yù)防和治療的重視。本文對(duì)近年來(lái)卒中后抑郁的預(yù)測(cè)、篩查、診斷及治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為PSD研究提供參考。

1 腦卒中后抑郁的發(fā)病率、患病率和病因

PSD是卒中常見(jiàn)并發(fā)癥，累計(jì)發(fā)病率為55%[3]。Hackett等[4]Meta分析顯示PSD的發(fā)病率為33%，納入的研究包括缺血性卒中和出血性卒中，蛛網(wǎng)膜下腔出血和短暫性腦缺血發(fā)作不包括在內(nèi)，卒中第一年內(nèi)抑郁發(fā)生率較高，隨之開(kāi)始下降。

目前認(rèn)為PSD發(fā)病原因是生物、心理和社會(huì)因素綜合作用。生物因子包括缺血炎性反應(yīng)、遺傳易感性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等[5]，同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞因子在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性中起主要作用，特別是誘導(dǎo)中風(fēng)發(fā)生的人類(lèi)神經(jīng)炎癥[6]。同時(shí)，許多研究報(bào)道卒中后抑郁相關(guān)的社會(huì)心理因素，研究發(fā)現(xiàn)PSD風(fēng)險(xiǎn)因素包括過(guò)去患有精神性疾病、神經(jīng)質(zhì)人格特質(zhì)及社會(huì)隔離等[7-8]。PSD的病因較為復(fù)雜，深入理解病因是預(yù)防和治療抑郁的重要措施，PSD的危險(xiǎn)因素、篩查和治療。

2 腦卒中后抑郁的預(yù)測(cè)因子和風(fēng)險(xiǎn)因素

抑郁癥是卒中后的常見(jiàn)病癥，其風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子尚不明確。2005年，Hackett等[4]報(bào)道了一個(gè)PSD預(yù)測(cè)因子的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，結(jié)果顯示患者的認(rèn)知障礙、卒中嚴(yán)重程度和身體殘疾與PSD顯著相關(guān)，同時(shí)社會(huì)因素與PSD呈正相關(guān)，但是這些研究結(jié)果是解釋性的而不是預(yù)測(cè)性的，對(duì)于識(shí)別抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者并不適用。2013年，Ayerbe等[3]報(bào)道了PSD 10項(xiàng)預(yù)測(cè)因子，發(fā)現(xiàn)卒中前的抑郁病史與PSD高度一致，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知障礙、卒中嚴(yán)重程度、缺乏社會(huì)或家庭支持及焦慮也會(huì)嚴(yán)重影響PSD的發(fā)生。2016年，Guiraud等[9]發(fā)現(xiàn)PSD新的預(yù)測(cè)因子，卒中前不良生活事件及卒中發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)的生活支持與PSD相關(guān)。

盡管過(guò)去幾十年對(duì)PSD的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了大量研究，仍缺乏臨床證據(jù)。de Man-van Ginkel等[10]發(fā)現(xiàn)精神病史、中風(fēng)前兆及吸煙史與PSD有關(guān)。同時(shí)年齡（<70歲）、家族史、性別、神經(jīng)質(zhì)和中風(fēng)嚴(yán)重程度是PSD的風(fēng)險(xiǎn)因素，女性是急性和亞急性期PSD的重要危險(xiǎn)因素[11]。

3 腦卒中后抑郁篩查和診斷

PSD診斷還沒(méi)有統(tǒng)一的方法。與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)的卒中，如失語(yǔ)，意志力喪失或情感缺失會(huì)影響PSD檢測(cè)過(guò)程[12]。此外，PSD發(fā)生率的變化是抑郁篩查和診斷的重要因素。

PSD篩選比較困難，要考慮3個(gè)因素：①PSD篩選工具的有效性和可靠性;②是否進(jìn)行PSD治療可改善抑郁癥狀;③PSD篩選是否能改善患者預(yù)后。針對(duì)第一個(gè)因素，2012年，Meader等[13]Meta分析發(fā)現(xiàn)抑郁量表（CES-D）、漢密爾頓抑郁量表（HDRS）和患者健康問(wèn)卷（PHQ-9）等評(píng)價(jià)工具可以對(duì)PSD進(jìn)行篩查。同時(shí)可以推薦PSD治療以改善抑郁癥狀。

對(duì)患者進(jìn)行抗抑郁藥物治療，神經(jīng)調(diào)節(jié)，社會(huì)心理干預(yù)，自我調(diào)節(jié)可以有效預(yù)防PSD。同時(shí)需要進(jìn)一步研究確定這些技術(shù)對(duì)PSD治療的意義。目前篩選的最佳時(shí)間尚不清楚，篩查工具的敏感性和特異性也隨著時(shí)間而變化，因此需要對(duì)患者進(jìn)行定時(shí)篩選。

4 腦卒中后抑郁可能的生物標(biāo)志物

2016年，Yue等[14]報(bào)道PSD的致病機(jī)制及抑郁癥的生物標(biāo)志物，患者外周細(xì)胞存活情況及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子變化，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和腦源性神經(jīng)因子（BDNF）參與神經(jīng)發(fā)生，特別是在海馬區(qū)，VEGF的mRNA在PSD低表達(dá)。通過(guò)Flk-1增加VEGF表達(dá)及信號(hào)傳導(dǎo)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其中胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PGF）會(huì)增加PSD的發(fā)生，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控時(shí)VEGF增強(qiáng)其驅(qū)動(dòng)的協(xié)同機(jī)制反應(yīng)[15-16]。另外，在PSD患者中發(fā)現(xiàn)高水平血清胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）mRNA，而IGF-1和胰島素生長(zhǎng)因子-1受體（IGF-1R）能夠抑制炎癥過(guò)程，減少中風(fēng)后神經(jīng)病變和繼發(fā)性免疫功能降低[14]。

5 腦卒中后抑郁的治療藥物

大多數(shù)PSD研究都集中在中風(fēng)后神經(jīng)化學(xué)環(huán)境上。Mccann等[17]Meta分析發(fā)現(xiàn)中風(fēng)與下丘腦-垂體-腎上腺軸和神經(jīng)炎癥的失調(diào)有關(guān)，在動(dòng)物模型中使用糖皮質(zhì)激素和白細(xì)胞介素作為拮抗劑，實(shí)驗(yàn)證實(shí)白介素-1（IL-1）介導(dǎo)中風(fēng)后快感缺失。

5.1 細(xì)胞因子的作用

根據(jù)Craft等[18]研究結(jié)果，提出了“細(xì)胞因子假說(shuō)”試圖解釋PSD病理生理學(xué)。促炎性細(xì)胞因子，如IL-1和腫瘤壞死因子（TNF）可以誘導(dǎo)大鼠抑郁，細(xì)胞因子上調(diào)酶吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO），催化色氨酸代謝增加，從而限制色氨酸的量。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療的試驗(yàn)證明，低水平的血清素（如在卒中后區(qū)域）可以緩解抑郁癥狀。同時(shí)在PSD患者體內(nèi)也觀察到這些細(xì)胞因子水平的增加。

5.2 基因組變異

Ramasubbu等[19]研究結(jié)果表明5-HTTLPR短變異基因型與PSD之間存在顯著相關(guān)性。這種多態(tài)性可能是由于純合子降低5-HTT表達(dá)水平，最終阻止5-HTT的可用性。其次，較短的等位基因可能更容易導(dǎo)致PSD發(fā)生。

5.3 抗抑郁藥

抗抑郁藥用于治療PSD由來(lái)已久，但其隨機(jī)化臨床對(duì)照試驗(yàn)研究很少，使用抑郁癥篩選量表具有一定的局限性。相關(guān)研究[20]表明PSD確實(shí)對(duì)藥物干預(yù)如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥有反應(yīng)，使用的藥物有氟西汀，去甲替林和西酞普蘭?；颊邔?duì)抗抑郁藥治療具有良好耐受性，但沒(méi)有抗抑郁藥對(duì)PSD的有明顯優(yōu)勢(shì)。

使用依他普侖、氟西汀和去甲替林可以對(duì)PSD進(jìn)行預(yù)防性治療。氟西汀是P450酶的抑制劑，可與多種細(xì)胞相互作用，去甲替林會(huì)增加譫妄，因此心臟病患者慎用[21-22]。其中，依他普侖是安全有效的抗抑郁藥，相較安慰劑對(duì)照可以改善患者精神狀態(tài)[23]。Xu等[24]Meta分析研究證實(shí)抗抑郁藥治療的效果，可接受性和耐受性，表明抗抑郁藥可減輕PSD患者的抑郁癥狀。

5.4 他汀類(lèi)藥物的作用

2012年，Kilic等[25]發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物通過(guò)阻斷酶IDO來(lái)增加色氨酸的水平，但是確切機(jī)制尚不清楚。同時(shí)抑郁癥也是心血管疾?。–VD）的一個(gè)危險(xiǎn)因素，篩查抑郁癥等心理社會(huì)疾病在準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和診斷CVD方面非常有益[26]。

5.5 維生素D的作用

維生素D是神經(jīng)甾體激素，通過(guò)色氨酸羥化酶2合成血清素，并在大腦中起調(diào)節(jié)作用[27]。維生素D缺乏可影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成，如血清素、去甲腎上腺素和多巴胺，同時(shí)參與大腦形態(tài)的改變[28]。維生素D對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用[29-30]。卒中導(dǎo)致的炎性反應(yīng)和促炎因子的上調(diào)/下調(diào)反過(guò)來(lái)可能與抑郁癥有關(guān)[31]。Wang等[32]研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平是PSD的重要決定因素，但是該研究中存在一些局限性。首先，在納入的對(duì)象中嚴(yán)重失語(yǔ)癥患者和病情嚴(yán)重的患者被排除，這低估了PSD的實(shí)際發(fā)生率。其次，選擇患者PSD后1個(gè)月評(píng)估，可能混淆“反應(yīng)性抑郁癥”和“真正的抑郁癥”。第三，隨訪時(shí)間短，PSD與損傷部位的相關(guān)性難以建立。因此，需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究，以確定維生素D用于預(yù)防和/或治療PSD的益處。

6 心理治療

認(rèn)知行為療法（CBT）是治療抑郁癥的一種成熟方法[33]，對(duì)卒中后的康復(fù)很有用，可以減少PSD，導(dǎo)致個(gè)體卒中后早期恢復(fù)。Kootker等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)了CBT方法學(xué)的缺陷，它沒(méi)有評(píng)估認(rèn)知和/或感覺(jué)運(yùn)動(dòng)的個(gè)體缺陷，參與者沒(méi)有得到準(zhǔn)確的指導(dǎo)實(shí)現(xiàn)行為改變[35]。

文章治療也稱(chēng)為詩(shī)療法，主要用于治療精神障礙，同時(shí)也可以推薦用于卒中患者PSD的治療[36-37]。它是一種心理治療方法，教育讀者關(guān)于消極思想和消極情緒，然后提供答案并在日常生活中實(shí)施。是一種用于治療神經(jīng)癥、情緒及行為障礙的輔助工具。詩(shī)歌是另一種文學(xué)形式治療，改善卒中后的認(rèn)知功能，幫助患者恢復(fù)正常生活。這是一種自然療法，為PSD幸存者的生活增添新的感覺(jué)。可以幫助患者與詩(shī)人的情感聯(lián)系，讓自己得以自愈[38]。

藝術(shù)療法是目前被用于各種疾病新的治療方式。通過(guò)使用節(jié)奏，感官刺激，顏色和象征來(lái)提供非語(yǔ)言體驗(yàn)以克服心理殘疾的治療[39]。僅靠物理治療不足以解決失眠、食欲不振、睡眠過(guò)度等問(wèn)題，有必要進(jìn)行藝術(shù)療法等心理治療中風(fēng)幸存者的抑郁和焦慮。

音樂(lè)本身就是一種安慰的方式。Geretsegger等[40]嘗試用音樂(lè)治療各種疾病，其可以改善自閉癥患者的語(yǔ)言發(fā)展，行為調(diào)整，交流和情緒反應(yīng)。另外，在患有創(chuàng)傷性腦損傷的患者中施以音樂(lè)療法，可觀察到情緒、重音方法和聲場(chǎng)的改善[41]。

改良電驚厥治療（mECT）廣泛用于抑郁癥治療。mECT通過(guò)誘導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)，刺激副交感神經(jīng)。同時(shí)mECT可造成心律失常及缺血性心臟病，但mECT對(duì)重度抑郁癥有益處，可用于PSD的治療，但需要謹(jǐn)慎使用。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提升運(yùn)動(dòng)功能和主觀能力及缺血后記憶和認(rèn)知的恢復(fù)[42]。正常運(yùn)動(dòng)模型包括約束跑步機(jī)和電子引發(fā)的自動(dòng)肌肉收縮。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提高心理能力并促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)以及大腦損傷后的修復(fù)。同樣，運(yùn)動(dòng)可以改善輕度至中度患者的焦慮狀態(tài)和卒中后功能缺陷癥。多項(xiàng)臨床前研究顯示，如果早期開(kāi)始運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以控制腦水腫，細(xì)胞凋亡和氧化損傷。

社會(huì)支持是PSD的保護(hù)因素。社會(huì)支持是指存在的對(duì)患者有幫助的社會(huì)關(guān)系。雖然研究表明心理治療對(duì)卒中相關(guān)抑郁癥的預(yù)防作用很小，但在支持心理治療方面尚未找到證據(jù)[43]。

婚姻是PSD的保護(hù)因素。Liu等[44]研究發(fā)現(xiàn)已婚人在卒中1年后抑郁事件發(fā)生率較未婚低。已婚有助于降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。此外，受過(guò)高等教育的已婚患者卒中1年后抑郁發(fā)病率低于對(duì)照組。

7 結(jié)論

PSD是心身疾病，通常是卒中后不可避免的并發(fā)癥。目前在確定風(fēng)險(xiǎn)因素，診斷和治療方面取得了很大進(jìn)展，能夠及時(shí)進(jìn)行預(yù)防和康復(fù)治療。然而，PSD的病理生理學(xué)知之甚少，因此深入了解PSD發(fā)生的機(jī)制，對(duì)于未來(lái)的研究具有重要意義，開(kāi)發(fā)更具體的治療干預(yù)措施。著重探索PSD病理生理學(xué)因素包括：炎癥、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的破壞、遺傳易感性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的改變、去甲腎上腺素能改變、多巴胺能和5-羥色胺通路的變化。在心理社會(huì)因素方面，卒中前的抑郁，認(rèn)知障礙和卒中嚴(yán)重程度是PSD較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。篩選工具可用于識(shí)別PSD，但是需要進(jìn)一步研究才能找到最佳的研究方法?？挂钟羲幙捎糜赑SD治療，由于副作用低，SSRIs優(yōu)于TCAs，其他抗抑郁藥的臨床療效尚未得到驗(yàn)證。心理治療已引起關(guān)注，其中研究者更傾向于文章療法，藝術(shù)療法和音樂(lè)療法，這些已被證明有效且無(wú)任何副作用。另外，社會(huì)支持、婚姻生活和受教育程度也是PSD的保護(hù)因素。關(guān)于PSD患者全基因組的報(bào)道非常少，需要深入研究以揭示PSD的潛在生物標(biāo)志物。

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（收稿日期：2018-09-06? 本文編輯：封? ?華）