基因檢測+靶向藥物：一把鑰匙打開一把鎖

史美祺 趙怡卓

?腫瘤患者的希望：靶向藥物

2019年4月1日，陳先生（化名）為患肺癌的母親取靶向藥吉非替尼。拿到收費(fèi)單，陳先生的臉上露出了驚喜的笑容，藥價從每盒1580元降到了498元，每個月的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減少了2/3。自今天起，治療晚期肺癌的國產(chǎn)靶向藥伊瑞可（吉非替尼片）的藥品價格大幅下降，江蘇率先實施新價格，陳先生的母親幸運(yùn)地成為首批受惠患者。據(jù)江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科史美祺主任介紹，肺癌的發(fā)病率和死亡率在我國都是第一位。我國每年近80萬的肺癌新發(fā)患者，至少20余萬人有EGFR基因突變，加上很多已經(jīng)在接受EGFR TKI治療的老患者，總計百萬以上的患者目前都在使用這類靶向藥物。吉非替尼藥物價格調(diào)整后，這些家庭都將可能從中受益。

何為靶向藥物？靶向藥物是隨著當(dāng)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生的高科技藥物，它通過與癌癥發(fā)生、腫瘤生長所必需的特定分子靶點(diǎn)的作用來阻止癌細(xì)胞的生長。史主任介紹，我國肺癌大多為中晚期，在沒有靶向藥的時代，晚期患者的中位生存期能有一年就很不容易了。而靶向藥物的出現(xiàn)給有基因突變的晚期肺癌患者帶來了生機(jī)。早年美國的《自然》雜志曾這樣報道，“神奇的小藥丸，每日一粒，就可把病控制住”。吉非替尼片對亞裔患者療效尤為顯著，因此被譽(yù)為“上帝送給亞裔患者的禮物”，成為肺癌患者心中的明星抗癌藥。國內(nèi)很多晚期肺癌患者的生存期從不到1年，到現(xiàn)在超過2年，甚至8年、10年或更長時間都有可能，他們的命運(yùn)就此改變。

盡管靶向藥物療效很好，但對絕大多數(shù)癌癥患者來說，卻是可望而不可即。2018年7月，一部火爆全國，名為《我不是藥神》的電影，就講述了腫瘤患者因無法承受抗癌藥物的高昂價格，想盡辦法、歷盡艱辛求藥的故事。2018年7月，李克強(qiáng)總理就電影《我不是藥神》引發(fā)輿論熱議做出批示，要求有關(guān)部門加快落實抗癌藥降價保供等相關(guān)措施。其實近些年，靶向藥物的價格不斷下降。尤其是近兩年通過國家談判，“4+7帶量采購”、納入醫(yī)保等方法，很多腫瘤患者急用的抗癌藥如“舊時王謝堂前燕，飛入尋常百姓家”。這次降價的國產(chǎn)吉非替尼，已經(jīng)通過了國家藥監(jiān)局的一致性評價，在療效上和進(jìn)口藥沒有區(qū)別。

?精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，需要精準(zhǔn)診斷和治療

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，基因檢測發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤的發(fā)生與基因變異相關(guān)，針對這些特定變異的藥物就是靶向藥物。在腫瘤治療的早期階段，研究人員發(fā)現(xiàn)某些藥物對部分腫瘤患者有效，而對有些患者無效，卻不知道其原因，科學(xué)家通過對基因檢測的廣泛深入研究，才發(fā)現(xiàn)了其中的緣由。可以說，如果沒有精準(zhǔn)診斷，我們今天在治療腫瘤疾病時，仍然處于盲人摸象的狀態(tài)。

以肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路為例，作為我國癌癥的頭號殺手，肺癌按病理類型可分為非小細(xì)胞肺癌（80%）和小細(xì)胞肺癌（20%），按照部位可分為中央型及周圍型。然而，肺癌的診斷卻是一個相對復(fù)雜的過程。

一般來說，患者通常需要經(jīng)過一系列的影像學(xué)檢查，包括正側(cè)位X線檢查、CT、MRI（核磁共振）、全身骨ECT以及PET-CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶后，通過病理學(xué)活組織檢查才能最后確診。另外，部分患者還要進(jìn)行支氣管鏡、胸腔鏡、縱隔鏡、經(jīng)皮肺穿刺脫落細(xì)胞檢查，以及胸膜活檢術(shù)、淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)等;還有一些患者甚至需要做分子病理檢測，也就是基因檢測。對于絕大多數(shù)患者來說，基因檢測還是一個新概念，所以臨床上他們及家屬也往往會問：基因檢測到底是啥？對肺癌的治療究竟起了什么作用？

基因檢測：揪出致癌“元兇”

醫(yī)學(xué)研究證實，肺癌的發(fā)生是因為體內(nèi)幾十種驅(qū)動基因（包括原癌基因、抑癌基因等）發(fā)生突變的累積加上環(huán)境致癌因素的刺激造成的。驅(qū)動基因是腫瘤發(fā)生的“元兇”之一，其基因突變后，就可以把癌細(xì)胞調(diào)動起來，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到驅(qū)動作用。

目前已經(jīng)鑒定出的肺癌驅(qū)動基因有不少，比如EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細(xì)胞;成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞的表面是上皮生長因子（EGF）細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常，與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，中國肺癌患者EGFR突變率高達(dá)50%。

再比如ALK是一種間變性淋巴瘤激酶，EML4-ALK融合基因是肺癌的驅(qū)動基因之一。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，中國非小細(xì)胞肺癌患者ALK融合占3%～11%，其他驅(qū)動基因有KRAS、HER2、ROS1、MET等。

正因如此，基因檢測成為診斷時不可或缺的環(huán)節(jié)。經(jīng)過基因檢測后，醫(yī)生就能夠為患者制訂相對應(yīng)的治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。

靶向藥物：有的放矢的腫瘤“導(dǎo)彈”

目前肺癌的治療方法主要分為局部治療和全身治療。局部治療以手術(shù)、放療為主，全身治療則包括化療、靶向治療和免疫治療等。

我們可以認(rèn)為，肺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入到了“個體化分子靶向精準(zhǔn)時代”。醫(yī)生從被檢測肺癌患者的腫瘤組織細(xì)胞或癌性胸腔積液提取的純化基因信息后，通過特定設(shè)備進(jìn)行基因檢測、分析基因狀態(tài)，即可預(yù)判出患者對于各種抗腫瘤藥物的敏感性，并有針對性地殺死惡性腫瘤細(xì)胞，而幾乎不影響正常細(xì)胞。

對于那些基因突變陽性的腫瘤患者，靶向治療無疑是更好的治療選擇。這是因為，傳統(tǒng)的化療藥物對于生長旺盛細(xì)胞的殺傷力最大。不過，在殺死快速生長的腫瘤細(xì)胞的同時，也殺死了人體原來就生長得很快的一些正常細(xì)胞，比如胃腸道細(xì)胞、頭皮中的毛囊細(xì)胞、造血細(xì)胞等。因此，化療后會出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、掉頭發(fā)、貧血、抵抗力低下等不良反應(yīng)。而分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對腫瘤突變的基因來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物。藥物選擇性地破壞這些帶有突變基因的腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致其特異性死亡，而不破壞腫瘤周圍的正常細(xì)胞。換句話說，傳統(tǒng)化療藥物往往是“殺敵一千，自損八百”，如炸彈般炸毀一片。而靶向藥物更像一個精確的導(dǎo)彈系統(tǒng)，具有相對精確性。已有研究表明，根據(jù)特定的驅(qū)動基因選擇特異性的靶向治療，可大大延長腫瘤患者的生存期。

正視精準(zhǔn)診斷，理性使用靶向藥物

很多腫瘤患者將靶向藥物作為生命的希望。但現(xiàn)實中，也常常會出現(xiàn)有的人基因檢測有靶點(diǎn)，應(yīng)用靶向藥物卻無效的現(xiàn)象。由此看來，基因檢測在采樣等各環(huán)節(jié)中出現(xiàn)的問題都會影響檢測結(jié)果，人體本身也存在多種可能性。這就需要我們正視精準(zhǔn)診斷，理性使用靶向藥物。

總的來說，目前我國的各種分子靶向藥物相繼問世，正逐漸形成腫瘤治療的新局面。正如一把鑰匙打開一把鎖，只有準(zhǔn)確可靠的基因檢測結(jié)果，才能支持精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療，才能保證真正應(yīng)該用靶向治療資源的腫瘤患者獲得更多的生存機(jī)會，避免醫(yī)療資源浪費(fèi)，節(jié)省醫(yī)保費(fèi)用。而靶向藥物的降價，也給腫瘤患者帶來了生的希望，靶向藥物降價的攻堅戰(zhàn)已經(jīng)打響，政府在一系列“組合拳”之后，歸根到底，還是需要本土醫(yī)藥行業(yè)的崛起?？梢哉f，靶向藥物的降價是一件任重道遠(yuǎn)，卻德重恩弘的事情。

（編輯 ? ?王 ? ?幸）