膳食營(yíng)養(yǎng)與宿主遺傳通過腸道菌群調(diào)節(jié)能量代謝研究進(jìn)展

唐 甜索化夷李 鍵張 玉王洪偉趙 欣

(1. 西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶 400715；2. 重慶第二師范學(xué)院功能性食品協(xié)同創(chuàng)新中心，重慶 400067； 3. 西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，四川 成都 610041)

物質(zhì)代謝過程中所伴隨的能量釋放、轉(zhuǎn)移、貯存和利用稱為能量代謝。代謝紊亂時(shí)，會(huì)引發(fā)肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)、高脂血癥等慢性代謝疾病，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)等心血管疾病。能量代謝性疾病(energy metabolic disease，EMD)依賴于宿主基因、膳食營(yíng)養(yǎng)和其他環(huán)境因素復(fù)雜的相互作用，已嚴(yán)重威脅到人類健康。腸道菌群可根據(jù)宿主不同的膳食特征產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)控宿主的能量代謝。同時(shí)，宿主基因?qū)δc道菌群和代謝也有一定的作用。

腸道菌群是由宿主基因和環(huán)境因素共同作用塑造的生態(tài)系統(tǒng)，能與宿主幾乎所有組織相互作用，不僅能調(diào)節(jié)宿主的營(yíng)養(yǎng)吸收、促進(jìn)消化、控制宿主的能量代謝等功能，還能影響機(jī)體免疫并阻止病原體入侵[2-3]。腸道菌群是膳食與能量代謝之間的重要調(diào)節(jié)劑，其代謝產(chǎn)物是膳食營(yíng)養(yǎng)對(duì)宿主影響的關(guān)鍵執(zhí)行者[4-5]。腸道細(xì)菌分解人體難以消化的膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFAs)，SCFAs作為重要代謝產(chǎn)物，是腸上皮細(xì)胞的直接能量來(lái)源、胰島素分泌的調(diào)節(jié)劑[6-8]。細(xì)菌還產(chǎn)生大量其他代謝物(如三甲胺)以及修飾宿主產(chǎn)生的代謝物(如膽汁酸)，代謝物被吸收到血液中調(diào)節(jié)宿主代謝，甚至包括行為和神經(jīng)功能[9-11]。除膳食營(yíng)養(yǎng)外，宿主基因?qū)δc道菌群及能量代謝也有一定的作用。

本文擬綜述膳食營(yíng)養(yǎng)、宿主遺傳對(duì)能量代謝的影響，以期為開發(fā)基于菌群調(diào)節(jié)的相關(guān)代謝疾病的新型治療方法提供幫助，同時(shí)為緩解代謝疾病功能性食品的研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 宿主遺傳影響腸道菌群和能量代謝

目前已廣泛接受腸道菌群在宿主代謝中起關(guān)鍵作用這一論點(diǎn)，但關(guān)于宿主遺傳對(duì)特定腸道微生物影響的研究仍然有限。

Morotomi等[12]發(fā)現(xiàn)腸道微生物分類群受宿主遺傳基因影響，其中小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)是受宿主遺傳學(xué)背景影響最大的細(xì)菌。特定宿主基因的變異可能引起腸道菌群的改變，導(dǎo)致疾病易感性增加[13]，如核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2和巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2等基因的變化導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，并因此影響克羅恩病易感性[14-15]。宿主遺傳基因與能量代謝也有一定的關(guān)系，包括編碼脂蛋白脂肪酶、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和載脂蛋白A(apolipoprotein A，APOA)的基因和附近的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)[16]。APOA5基因編碼載脂蛋白AV，位于11號(hào)染色體APOA1/C3/A4基因簇的近端，參與調(diào)節(jié)甘油三酯代謝[17-18]。已經(jīng)證明人類APOA5基因中的SNP與血漿甘油三酯水平升高有關(guān)，位于APOA5起始密碼子上游3bp的rs651821 SNP與不同人群中高甘油三酯血癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[13]。

Lim等[13]研究發(fā)現(xiàn)，代謝疾病患者腸道菌群多樣性低于健康個(gè)體，類群豐度與健康人群也存在差異，代謝患者其腸道Sutterella、Methanobrevibacter菌群含量高，健康人群中Akkermansia、Odoribacter和雙歧桿菌菌群含量高。雙歧桿菌所屬的放線菌門具有最高的遺傳力(45.7%)，放線菌和雙歧桿菌含量降低與APOA5 SNP rs651821等位基因顯著相關(guān)，因此由特定宿主基因型介導(dǎo)的腸道菌群改變可能有助于EMD病情的發(fā)展。人類全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)鑒定出大量與肥胖和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)的遺傳多態(tài)性，但每種基因的作用都很小[19]。Rothschild等[20]通過分析1 046個(gè)健康個(gè)體的基因型和微生物組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)宿主遺傳對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響很小，提出腸道菌群主要受環(huán)境因素的影響，并且在考慮宿主遺傳因素后與許多人類表型密切相關(guān)。

2 膳食營(yíng)養(yǎng)調(diào)控腸道菌群

膳食營(yíng)養(yǎng)是調(diào)節(jié)人類腸道菌群組成和功能最重要的環(huán)境因素，與人類健康密切相關(guān)。膳食對(duì)微生物群落的影響可以歸納為3個(gè)方面[21]：① 人類腸道微生物群對(duì)膳食的巨大變化做出快速反應(yīng)；② 盡管腸道微生物群是快速動(dòng)態(tài)變化的，長(zhǎng)期的膳食習(xí)慣是決定個(gè)體腸道微生物群組成的主導(dǎo)力量；③ 由于腸道微生物群具有個(gè)性化特質(zhì)，膳食中的特定變化對(duì)不同個(gè)體影響的強(qiáng)度不同。

趙立平等[22]利用膳食纖維選擇性“釣”出15株菌以緩解T2D癥狀，將T2D患者分成常規(guī)治療組(U組)和高膳食纖維飲食干預(yù)組(W組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，W組糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)的患者比例顯著高于U組，W組其他血糖指標(biāo)、體重和血脂情況也得到更顯著的改善；將同一病人干預(yù)前后的菌群移植給無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)接受患者干預(yù)后菌群小鼠的血糖水平顯著低于移植患者干預(yù)前菌群小鼠；菌群轉(zhuǎn)錄組分析表明，W組參與淀粉和菊粉分解的基因在受試者腸道中顯著增加，而參與利用果膠質(zhì)和黏液素的基因則顯著減少。以上結(jié)果說(shuō)明高膳食纖維確實(shí)改變了菌群結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改善了代謝。Kovatcheva-Datchary等[23]研究也發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)充膳食纖維后，T2D患者的葡萄糖代謝得到了改善，并且增加了Prevotella豐度，Prevotella在宿主能量代謝方面具有積極作用。腸道菌群代謝膳食纖維產(chǎn)生SCFAs，介導(dǎo)了菌群對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)的影響[22]。腸道菌群快速響應(yīng)膳食纖維信號(hào)，引起代謝產(chǎn)物變化使宿主代謝發(fā)生變化。

細(xì)菌發(fā)酵蛋白質(zhì)發(fā)生在遠(yuǎn)端結(jié)腸并產(chǎn)生多種代謝物，包括硫、N-亞硝基、酚類和吲哚類。膳食蛋白質(zhì)是結(jié)腸微生物的主要氮源，對(duì)于碳水化合物的同化和SCFAs等有益產(chǎn)物的產(chǎn)生至關(guān)重要，大腸中蛋白質(zhì)和碳水化合物的組合可以促進(jìn)腸道健康[24]。膳食脂肪不僅為機(jī)體提供必需的熱量，同時(shí)顯著改變腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能[25]。食物是腸道微生物主要的能量來(lái)源，宿主的膳食結(jié)構(gòu)極大地影響著腸道菌群的組成和功能，從而影響宿主健康。

3 腸道菌群代謝產(chǎn)物驅(qū)動(dòng)代謝調(diào)節(jié)

膳食營(yíng)養(yǎng)調(diào)控腸道菌群，同時(shí)，腸道菌群對(duì)膳食影響宿主代謝也具有調(diào)控作用[21]?；谒拗鞯纳攀?，沒有在近端腸道有效吸收的膳食成分到達(dá)遠(yuǎn)端腸道被微生物代謝。腸道微生物通過初級(jí)和次級(jí)代謝途徑產(chǎn)生小分子化合物，這些小分子化合物一部分留在腸道內(nèi)，一部分進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)被宿主化學(xué)修飾(即共同代謝)，腸道微生物發(fā)酵膳食成分產(chǎn)生大量小分子代謝物影響宿主健康[21,26]?；谏攀衬c道菌群產(chǎn)生的代謝物主要有SCFAs、膽汁酸(bile acids，BAs)、三甲胺(trimethylamine，TMA)等，它們以不同的方式影響宿主代謝。

3.1 短鏈脂肪酸對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用

腸道菌群能高效發(fā)酵可溶性膳食纖維，如寡果糖、菊粉、亞麻籽和玉米淀粉等，SCFAs是腸道細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維的主要產(chǎn)物[27]。研究[5,28-29]證明，SCFAs除為宿主提供能量和細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)外，還能降低腸道pH值抑制有害菌生長(zhǎng)，同時(shí)，SCFAs具有抑制促炎因子生成，減輕炎癥，調(diào)節(jié)飽腹感等功能。腸道菌群通過發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的SCFAs主要有乙酸、丙酸和丁酸，在機(jī)體內(nèi)的比例為60∶25∶15[30]，其由不同的腸道細(xì)菌通過不同的代謝途徑產(chǎn)生，作用于不同的載體或細(xì)胞，并發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)節(jié)代謝作用，具體如表1所述。

3.1.1 丁酸 丁酸是結(jié)腸細(xì)胞主要的能量來(lái)源并被局部消耗。G-蛋白偶聯(lián)受體41(G-protein coupled receptor41，GPR41)和GPR43是SCFAs的受體，丁酸優(yōu)先與GPR41結(jié)合，直接調(diào)節(jié)GPR41介導(dǎo)的交感神經(jīng)系統(tǒng)，以控制體內(nèi)能量消耗并維持代謝穩(wěn)態(tài)[31-32]。目前提出的丁酸緩解肥胖的機(jī)制主要有以下3種：

(1) 促進(jìn)胃腸激素分泌：體內(nèi)外研究顯示丁酸通過刺激腸內(nèi)分泌L細(xì)胞的GPR41受體增強(qiáng)胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和腸道厭食激素肽(peptide YY，PYY)的分泌[33-34]。GLP-1發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括促進(jìn)胰島素分泌、控制食欲和抑制胃排空等作用[35]。PYY與食物攝入、腸道蠕動(dòng)和胰島素分泌有關(guān)，作為一種腸道激素，PYY也有助于減輕肥胖[36]。

表1 SCFAs的產(chǎn)生途徑[5]?

? A：乙酸是生產(chǎn)丁酸的底物；L：乳酸是生產(chǎn)丁酸的底物。

(2) 調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ)：Den等[37]證明膳食丁酸補(bǔ)充劑通過下調(diào)PPAR-γ的表達(dá)和活性，促進(jìn)脂肪由生成向氧化轉(zhuǎn)變，從而預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。

(3) 對(duì)生長(zhǎng)激素的分泌和代謝有積極作用：Zhang等[38]研究表明生長(zhǎng)激素能促進(jìn)脂解，在維持能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。

丁酸緩解肥胖和胰島素抵抗的能力存在爭(zhēng)議，研究[39]發(fā)現(xiàn)丁酸能夠通過β-羥基-β-甲基戊二酰-CoA途徑從乙酰輔酶A或胴體增加脂質(zhì)合成，可能會(huì)導(dǎo)致肥胖。目前，關(guān)于丁酸對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)代謝矛盾作用的原因仍然不清，需要更多的研究證據(jù)來(lái)加以證明。

3.1.2 丙酸 丙酸是細(xì)菌代謝的最終產(chǎn)物，不會(huì)轉(zhuǎn)化為其他的SCFAs[40]。丙酸也是有效的肝臟葡萄糖異生底物，在到達(dá)肝臟之前于腸道中發(fā)揮葡萄糖異生底物的作用[41]。據(jù)報(bào)道[42]，丁酸和丙酸在大鼠中通過2種互補(bǔ)機(jī)制激活腸道糖異生(intestinal gluconeogenesis，IGN)：① 丁酸通過增加結(jié)腸細(xì)胞中的環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)濃度觸發(fā)IGN基因表達(dá)；② 丙酸通過一種涉及GPR41的大腦神經(jīng)回路調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并作為IGN的底物。丁酸和丙酸誘導(dǎo)IGN在腸上皮細(xì)胞中重新合成葡萄糖，門靜脈中受體感知葡萄糖含量變化，通過大腦神經(jīng)回路來(lái)提高胰島素敏感性和葡萄糖耐量[41]。

Chambers等[43]對(duì)60名超重成人長(zhǎng)達(dá)24周的研究顯示，結(jié)腸中的微生物將菊粉—丙酸混合物代謝為丙酸鹽，顯著刺激結(jié)腸細(xì)胞釋放PYY和GLP-1。24周后，補(bǔ)充菊粉—丙酸10 g/d顯著減少患者腹內(nèi)脂肪堆積、降低肝內(nèi)脂質(zhì)含量并減緩體重增加。這些研究表明，通過選擇膳食纖維來(lái)優(yōu)化結(jié)腸丙酸生產(chǎn)可能是改善公眾健康的一種新途徑。

3.1.3 乙酸 乙酸是含量最高的SCFAs，在外周循環(huán)中起主要作用，被認(rèn)為是最具有系統(tǒng)性的SCFAs[44]。受試者通過直腸和靜脈注射乙酸增加了血漿中PYY和GLP-1的濃度使機(jī)體獲得飽腹感[45]。乙酸可以穿過血腦屏障，通過機(jī)體內(nèi)平衡機(jī)制降低食欲，乙酸刺激谷氨酸—谷氨酰胺的胞外循環(huán)，并導(dǎo)致乳酸鹽和γ-氨基丁酸(抑制性神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì))產(chǎn)量的增加，在下丘腦弧中誘發(fā)了厭食信號(hào)[44]。以上研究為預(yù)防和治療EMD開辟了新的研究方向，即改變腸道菌群促進(jìn)乙酸生產(chǎn)。

3.2 膽汁酸對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用

腸道菌群通過修飾宿主合成的BAs影響宿主的生理機(jī)能。BAs由肝臟中的膽固醇合成，儲(chǔ)存在膽囊中，機(jī)體攝入膳食后其分泌到十二指腸，腸道菌群通過BAs的解偶聯(lián)、脫氫、差向異構(gòu)化和脫羥基催化次級(jí)BAs的生成[26]。

BAs具有表面活性劑特性，可以吸收飲食中的脂肪。BAs還是全身糖代謝和其他代謝過程的重要調(diào)節(jié)因子，以及核仁激素受體法尼醇X受體(farnesol X receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(也稱TGR5)的信號(hào)分子。在遠(yuǎn)端小腸中，BAs激活FXR刺激腸上皮細(xì)胞合成和釋放成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19/15(fibroblast growth factor19/15，F(xiàn)GF19/FGF15)，F(xiàn)GF19通過抑制肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的AGRP/NPY神經(jīng)元活性來(lái)改善胰島素敏感性，并以此來(lái)改善葡萄糖不耐受現(xiàn)象[10]。 BAs還作用于腸內(nèi)分泌L細(xì)胞中的TGR5促進(jìn)GLP-1的釋放[46]。FGF19和GLP-1是葡萄糖代謝的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑，有助于BAs的抗糖尿病作用[47-48]。

Liu等[49]提出BAs是影響葡萄糖體內(nèi)平衡的主要因素并定義了一個(gè)由FGF介導(dǎo)的葡萄糖代謝的腸—腦軸，在腸道中，BAs刺激FGF15分泌，下丘腦AGRP/NPY神經(jīng)元中的FGF受體被激活，F(xiàn)GF受體細(xì)胞內(nèi)信號(hào)隨后使AGRP/NPY神經(jīng)元基因沉默，使得由自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的葡萄糖耐量改善。FXR和TGR5對(duì)宿主代謝都具有重要的影響，腸道菌群通過調(diào)節(jié)這些受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑來(lái)影響宿主生理反應(yīng)。微生物代謝產(chǎn)生的?；铅率竽懰?FXR拮抗劑)，在一定程度上誘導(dǎo)肥胖和脂肪變性，并且影響葡萄糖和胰島素耐受性[21]。人類和動(dòng)物的研究數(shù)據(jù)都證明了BAs在糖脂代謝中發(fā)揮了重要作用，但具體的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

3.3 三甲胺對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用

TMA在腸道菌群—宿主相互作用中扮演重要角色。腸道菌群通過酶解(TMA-裂解酶)膳食肉堿、磷脂酰膽堿和L-肉毒堿(紅肉中的氨基酸衍生物)產(chǎn)生高水平的TMA，TMA經(jīng)腸道吸收進(jìn)入血液，然后循環(huán)到肝臟，在肝臟中被黃素單氧化酶3(flavin monooxygenase3，F(xiàn)MO3)氧化成三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)[11,50-51]。TMAO與多種心血管疾病有關(guān)，是AS的危險(xiǎn)因子[11]。

TMAO引起AS可能的機(jī)制有以下2種：① 促進(jìn)與AS相關(guān)的多種巨噬細(xì)胞受體上調(diào)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的膽固醇積累并參與泡沫細(xì)胞的形成[52]；② 降低膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)受體表達(dá)，CYP7A1是膽汁酸合成途徑中的限速酶。CYP7A1下調(diào)導(dǎo)致粥樣斑塊內(nèi)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)減少，促進(jìn)AS發(fā)生與發(fā)展[50]。TMAO含量取決于腸道菌群，小鼠慢性攝入L-肉毒堿改變盲腸微生物構(gòu)成，顯著增加TMA、TMAO的合成，因此增加AS患病風(fēng)險(xiǎn)，腸道菌群受到抑制時(shí)，TMAO合成減少[50]。受試者中也出現(xiàn)了同樣的情況，在受到膳食磷脂酰膽堿激發(fā)后，參與者TMAO水平增加，施用抗生素后血漿TMAO水平顯著受到抑制，停用抗生素后TMAO水平再次增加[51]。與肥胖雜食動(dòng)物相比，素食主義者具有不同的腸道菌群組成和較低的產(chǎn)TMAO能力，在肥胖男性代謝綜合征患者中進(jìn)行素食主義者供體糞便微生物群移植會(huì)使腸道菌群組成變化，但并未引起產(chǎn)TMAO能力的變化，原因可能是素食主義者將肉堿轉(zhuǎn)化為TMAO的剩余能力有限[53]。

TMAO作為疾病標(biāo)志物存在爭(zhēng)議，Aadland等[54]提出大量瘦白魚(富含TMAO)飲食能降低心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)此推測(cè)游離TMAO可能不是造成AS的直接原因，AS的風(fēng)險(xiǎn)增加可能與腸道中產(chǎn)生TMA細(xì)菌的豐度有關(guān)，并因此與肝臟中TMA氧化產(chǎn)生的TMAO間接相關(guān)。當(dāng)然，需要更多的研究來(lái)證明以上解釋。

4 結(jié)語(yǔ)

EMD是由宿主遺傳和多種環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用引起的多因子疾病。在遺傳背景下，腸道菌群在調(diào)節(jié)肥胖、胰島素抵抗和其他表型的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并且可能涉及特定細(xì)菌類群。在決定代謝平衡的多種因素中，膳食營(yíng)養(yǎng)無(wú)疑是代謝疾病最重要的影響因素。人類腸道菌群組成受膳食影響很大，基于膳食的微生物代謝物作為宿主代謝的中間介質(zhì)，可能是有益的，也可能是有害的。代謝物可以提供新的治療方法，有益代謝物可以在藥理學(xué)上進(jìn)行補(bǔ)充或者將產(chǎn)生有益代謝物的細(xì)菌發(fā)展成有益菌，另一方面，可以開發(fā)有害代謝物相關(guān)受體的拮抗劑或者酶活性的抑制劑。采用飲食干預(yù)、益生菌和益生元補(bǔ)充、糞便移植等方法改變腸道菌群是治療代謝疾病的新方向。同時(shí)，緩解代謝疾病功能性食品的開發(fā)在未來(lái)也會(huì)引起更廣泛的關(guān)注。