影響肝內(nèi)膽管癌手術(shù)預(yù)后的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

楊娟，母齊鳴，譚琴

（航空工業(yè)三六三醫(yī)院肝膽胰外科，四川 成都610041）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌的一種原發(fā)性肝癌，多由肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽管畸形、原發(fā)性硬化性膽管炎或肝炎病毒感染所致［1］，但由于起病較為隱匿，通常缺乏膽道梗阻性黃疸與肝臟占位性功能衰竭等特異性表現(xiàn)。目前臨床主張通過外科根治性手術(shù)完整切除腫瘤，在確保切緣陰性與剩余肝臟能代償患者術(shù)后肝功能前提下擬定切除范圍，患者術(shù)后3年生存率可達(dá)50%左右［2］。但由于ICC具有較強(qiáng)侵襲性，患者術(shù)后致死原因主要為腫瘤復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，于術(shù)后24～32個(gè)月尤為高發(fā)［3］，總體預(yù)后不佳，故早期明確ICC患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，可為手術(shù)切除范圍及術(shù)后預(yù)防性治療策略提供參考，在盡可能滿足抗腫瘤療效情況下也避免了過度治療，有助于改善患者術(shù)后中遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。基于上述原因，本研究通過回顧性資料分析，旨在找出影響ICC患者術(shù)后預(yù)后的高危因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

128例ICC患者均為2011年1月至2015年12月期間于我院實(shí)施外科手術(shù)治療的病例。根據(jù)術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況分為預(yù)后不良組（n＝60）與對(duì)照組（n＝68）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查與術(shù)中所見均符合ICC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②年齡≤80歲；③采取膽管癌根治性切除術(shù)+肝葉切除術(shù)+膽道系統(tǒng)血管切除重建+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)治療；④術(shù)后3年內(nèi)隨訪結(jié)局明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為肝細(xì)胞癌、遠(yuǎn)端膽管癌及其伴發(fā)的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移癌；②術(shù)前已采取其他抗腫瘤治療措施；③圍術(shù)期因素或胃腸道并發(fā)癥導(dǎo)致死亡；④手術(shù)前后未完善相關(guān)檢查或臨床資料不完整；⑤術(shù)前已合并其他部位惡性腫瘤。

1.2 方法

回顧統(tǒng)計(jì)范疇如下，①基線資料：通過病例資料獲取年齡、性別、肝功能Child-Pugh分級(jí)［5］，其中肝功能Child-Pugh分級(jí)通過對(duì)肝性腦病、腹腔積液、總膽紅素、白蛋白及凝血酶原時(shí)間（PT）延長情況評(píng)價(jià)為1～3分，分?jǐn)?shù)越高表示偏離正常水平越嚴(yán)重，合計(jì)總分進(jìn)行評(píng)級(jí)，5～6分為A級(jí)，7～9分為B級(jí)，≥10分為C級(jí)；②手術(shù)處理：通過手術(shù)記錄獲取切緣快速冷凍病理檢查結(jié)果、肝門阻斷時(shí)間、有無行聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemo embolization，TACE）；③腫瘤病理資料：腫瘤直徑、病灶數(shù)目、腫瘤分化程度、門靜脈浸潤、神經(jīng)叢浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大體分型、Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型［6］，均通過手術(shù)切取的病灶組織病理學(xué)檢測結(jié)果獲取。其中Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型以腫瘤位于左右肝管匯合處以下為Ⅰ級(jí)，以腫瘤僅累及匯合處為Ⅱ級(jí)，以腫瘤累及單側(cè)次級(jí)膽管為Ⅲ級(jí)，以腫瘤累及雙側(cè)次級(jí)膽管為Ⅳ級(jí)；④生化指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9（CA19-9），均為患者術(shù)前血常規(guī)檢查獲得靜脈血樣，充分凝血并離心后提取血清，采用與上述指標(biāo)對(duì)應(yīng)的酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒，嚴(yán)格按照說明書滴加試劑與操作酶標(biāo)儀，計(jì)算待測樣品相關(guān)指標(biāo)濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

在Excel 2013中建立患者檔案，資料處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，連續(xù)變量通過對(duì)比參考截?cái)嘀缔D(zhuǎn)化為二分類變量，與常規(guī)分類變量均通過例數(shù)（百分率）形式描述；其中無序分類變量單因素比較采用χ2檢驗(yàn)，有序分類變量單因素比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；以單因素比較結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，并進(jìn)行賦值，納入非條件Logistic二元回歸模型進(jìn)行篩選；無特殊說明均以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為單因素比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或Logistic回歸篩選為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

兩組患者年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而預(yù)后不良組的肝功能Child-Pugh分級(jí)明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料單因素比較結(jié)果 例（%）

2.2 手術(shù)處理單因素比較

預(yù)后不良組的半肝切除率及聯(lián)合TACE率均明顯低于對(duì)照組（均P＜0.05），而兩組肝門阻斷時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)處理單因素比較結(jié)果 例（%）

2.3 腫瘤病理單因素比較

預(yù)后不良組的腫瘤直徑＜5 cm的比例、病灶單發(fā)率、腫瘤高分化率、門靜脈浸潤陰性率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性率、腫塊型大體分型率、Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型Ⅰ+Ⅱ型率均明顯低于對(duì)照組（均P＜0.05），而兩組神經(jīng)叢浸潤率間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者腫瘤病理單因素比較結(jié)果 例（%）

2.4 生化指標(biāo)單因素比較

兩組ALT值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而預(yù)后不良組甲胎蛋白、癌胚抗原、CA19-9均明顯高于對(duì)照組（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者生化指標(biāo)單因素比較 例（%）

2.5 獨(dú)立危險(xiǎn)因素篩選

非條件Logistic二元回歸模型顯示，腫瘤直徑≥5 cm、門靜脈浸潤陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型級(jí)別較高及CA19-9≥150 U／mL均是導(dǎo)致ICC患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。見表5。

表5 非條件Logistic二元回歸參數(shù)結(jié)果

3 討論

既往臨床就腫瘤直徑對(duì)ICC患者預(yù)后的影響一直存在爭議，部分研究顯示腫瘤直徑≥3 cm與＜3 cm的ICC患者生存期無明顯差異［7］。然而近期研究顯示，腫瘤體積增大表明患者病程較長，腫瘤生長時(shí)間跨度較大，另一方面表示其組織學(xué)分化程度偏低，生長浸潤更為迅速［8］，二者綜合作用下，腫瘤極容易發(fā)展至侵犯周圍脂肪層與神經(jīng)叢的規(guī)模，手術(shù)切除難度更大，一旦殘留微小癌灶，成為術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的潛在散播源。本研究中，腫瘤直徑≥5 cm及Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型級(jí)別較高均是ICC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這表明針對(duì)體積較大或Bismuth-CorletteⅢ、Ⅳ型的ICC，尤其需重視病灶累及范圍的檢查，術(shù)中適當(dāng)擴(kuò)大肝切除區(qū)域，術(shù)后早期選擇TACE或內(nèi)鏡下局部放療輔助根治。相關(guān)研究顯示，Bismuth-CorletteⅢ、Ⅳ型ICC需根據(jù)具體受累情況積極采取半肝切除術(shù)，對(duì)切除側(cè)半肝予以血流阻斷，對(duì)保留側(cè)肝臟實(shí)施膽管引流，該術(shù)式具有較強(qiáng)可行性與臨床應(yīng)用價(jià)值［9］。

眾所周知，淋巴結(jié)清掃不規(guī)范往往難以達(dá)到預(yù)期治療效果，但清掃范圍過廣，并不會(huì)延長患者術(shù)后生存期［10］，反而會(huì)加大術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。尤其是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性ICC，多認(rèn)為不可根治，生存質(zhì)量不能改觀，故需在術(shù)中配合快速冷凍組織病理學(xué)檢查，以準(zhǔn)確辨認(rèn)切緣與淋巴結(jié)受累情況再選擇適宜的手術(shù)操作。ICC突破膽管壁后向側(cè)方浸潤極易累及門靜脈，為癌灶血道轉(zhuǎn)移提供解剖條件［11］，加之血管血供尤其豐富，術(shù)中出血量將極大增加，對(duì)術(shù)野清晰度與術(shù)式安全性產(chǎn)生負(fù)面影響，根治效果受到限制。本研究結(jié)果顯示，門靜脈浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的高危因素，提示臨床應(yīng)對(duì)肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)進(jìn)行骨骼化清掃，必要時(shí)可擴(kuò)大至腹腔干、肝總動(dòng)脈與胰頭后部的淋巴結(jié)區(qū)域，并重建受侵犯的血管。不同于胃癌、大腸癌等病灶，ICC周圍區(qū)域淋巴結(jié)分布較少。有報(bào)道顯示，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比例≥0.20的ICC患者中位生存期為24個(gè)月，顯著高于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比例＜0.20 ICC患者的13個(gè)月［12］，因此轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比例對(duì)門靜脈周圍膽管癌患者生存期有較高預(yù)測價(jià)值。

血清腫瘤標(biāo)志物是目前臨床常用輔助診斷指標(biāo)，檢測簡便、敏感性強(qiáng)，對(duì)腫瘤確診并減少不必要的侵入性探查有重要意義，也可輔助評(píng)估手術(shù)根治的可行性。CA19-9屬于典型高分子鏈狀糖蛋白抗原，能被單克隆抗體116NS19-9識(shí)別［13］，多分布于正常人胰腺、膽管上皮細(xì)胞，癌變組織能激活黏蛋白表達(dá)基因，促使CA19-9糖脂化后游離進(jìn)入組織液與外周血液。因此該指標(biāo)對(duì)膽管癌、胰腺癌均有較高靈敏度，但缺乏特異性，在高膽紅素血癥、細(xì)菌性膽管炎、慢性肝炎、肝內(nèi)膽管結(jié)石及其他惡性腫瘤中也會(huì)顯著上升［14］，臨床仍需結(jié)合其他檢查項(xiàng)目以獲得全面的診斷信息。本組數(shù)據(jù)顯示，CA19-9≥150 U／mL是ICC手術(shù)患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明臨床需重視ICC患者術(shù)前與隨訪血清腫瘤標(biāo)志物檢測特征，積極監(jiān)測腫瘤進(jìn)展程度，為臨床預(yù)防其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移提供指導(dǎo)證據(jù)。李遼等［15］認(rèn)為，ICC瘤體CA19-9陽性率高于癌旁不典型增生組織與遠(yuǎn)端膽管組織，其表達(dá)異常往往伴隨腫瘤細(xì)胞表面黏附力改變，更易于脫離原發(fā)部位產(chǎn)生浸潤與轉(zhuǎn)移，因此將其水平用于評(píng)估ICC癌灶惡性程度有較大潛力。

綜上所述，ICC手術(shù)患者一旦出現(xiàn)腫瘤直徑≥5 cm、門靜脈浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Bismuth-Corlette肝門膽管癌分型級(jí)別較高及CA19-9≥150 U／mL等，提示存在腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)針對(duì)性加強(qiáng)監(jiān)測管理，盡可能早期采取預(yù)防措施以改善患者預(yù)后。