基于太赫茲技術(shù)的格列美脲粉塵檢測研究

時鵬程，朱亦鳴

（上海理工大學(xué) 上海市現(xiàn)代光學(xué)系統(tǒng)重點實驗室，上海 200093）

引 言

近年來隨著企業(yè)法制觀念和員工維權(quán)意識的增強(qiáng)，工業(yè)生產(chǎn)車間粉塵的危害逐漸受到媒體和民眾的廣泛重視，其中制藥業(yè)尤為受到關(guān)注。制藥業(yè)的原料藥[1]中經(jīng)常含有危害人體健康的活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient, API)，在原料和輔料的粉碎、過篩、混合、干燥、分裝、制粒、壓片等環(huán)節(jié)不可避免地會產(chǎn)生一定量的有害粉塵[2]。長期接觸藥物性粉塵會造成人體皮膚感染，引起毛囊炎，而且粉塵穿透肺泡組織長期積累肺部后會使車間工人患上塵肺等疾病，頭孢類藥物粉塵[3]甚至?xí)l(fā)過敏性哮喘。由于制藥車間是一個有著很多精密儀器的場所，很難直接通過濕式除塵；而且這些藥物性粉塵不同于一般施工造成的揚(yáng)塵，因粒徑很小，很難精確測量，并且會在空氣中懸浮很長一段時間。因此，研究制藥車間粉塵的檢測辦法具有很重要的意義。

太赫茲(terahertz, THz)通常是指頻率在0.1～10 THz間的電磁波，由于其高穿透性、瞬時性、相干性、光子能量低和頻帶寬等諸多優(yōu)點，近年來在反恐安檢[4]、醫(yī)療診斷[5]、環(huán)境監(jiān)測[6]、雷達(dá)通訊等領(lǐng)域[7]都得到廣泛應(yīng)用。尤其是許多大分子的振動頻率和轉(zhuǎn)動能級都處于該波段，使得基于太赫茲技術(shù)的物質(zhì)檢測技術(shù)得到眾多科研工作者的關(guān)注。

格列美脲[8](glimepiride)是一種常用的適用于2型糖尿病的藥物，其作用機(jī)理是通過刺激胰島β細(xì)胞來釋放胰島素。但對于健康的制藥車間從業(yè)人員來說，長期接觸高濃度的格列美脲粉塵可能會導(dǎo)致危及生命的重度低血糖，因此對格列美脲粉塵的檢測研究具有很重要的實際意義。本文將格列美脲片制成與藥物粉塵相仿的氣溶膠，利用水汽對太赫茲輻射具有較強(qiáng)的吸收[9]能力，分別使用微孔濾膜干燥法和Nafion膜干燥法[10]處理后進(jìn)行太赫茲波譜檢測，得到了很好的鑒別和檢測效果。

1 實驗方法與數(shù)據(jù)處理

1.1 實驗裝置及條件

太赫茲時域光譜技術(shù)是目前應(yīng)用最廣的THz光譜檢測手段[11]，實驗采用透射式太赫茲時域光譜(THz-TDS)系統(tǒng)，其裝置原理圖如圖1所示。其中M1～M7為反射鏡，L1～L2為平凸透鏡，PM1～PM4為橢球鏡。光源激光器的中心波長780 nm，重復(fù)頻率約78 MHz，脈寬約100 fs，平均功率約150 mW。其產(chǎn)生的飛秒激光 (femtosecond laser)經(jīng)分束片 (beam splitter,BS)后分為泵浦光和探測光，泵浦激光經(jīng)音圈電機(jī)和角錐棱鏡組成的延時線裝置(delay line)后聚焦到THz發(fā)射器(emitter)上產(chǎn)生太赫茲輻射，探測激光用來激發(fā)THz探測器(detector)。信號發(fā)生器(signal generator)用來給發(fā)射器施加調(diào)制頻率，太赫茲輻射經(jīng)過離軸拋物面鏡反射并穿過氣體腔(gas chamber)后，被探測器接收并轉(zhuǎn)換為電信號，計算機(jī)(PC)就可以通過鎖相放大器(lock-in amplifier)采集到太赫茲輻射的信號。

圖1 實驗裝置原理圖Fig. 1 Schematic of experimental setup

實驗使用的氣體腔為直徑5 cm、長24.5 cm的圓柱形腔體，在進(jìn)行多孔濾膜實驗時該氣體腔替換為安裝濾膜的樣品架。由于太赫茲輻射對水汽很敏感，因此THz波產(chǎn)生和傳輸部分都被置于干燥環(huán)境中，實驗過程中持續(xù)充入干燥空氣以保持其濕度在1.8%以下。

1.2 待測樣品制備

本實驗使用的格列美脲片來自醫(yī)院采購，為綠色異形片。測試純品光譜時，將藥片壓碎、充分研磨后放入壓片機(jī)中，設(shè)置質(zhì)量為3 t，將其壓成直徑13 mm、厚度不一的圓形薄片。

為了模擬制藥車間產(chǎn)生的藥物粉塵環(huán)境，使用TSI公司生產(chǎn)的3079型氣溶膠發(fā)生器[12]。該裝置基于伯努利效應(yīng)，可將噴霧瓶中的溶液或懸浮液以最高達(dá)5 L/min的速度噴射出去，形成粒徑0.2～0.3 μm的氣溶膠。具體做法是將格列美脲藥片壓碎研磨后，滴加蒸餾水至其完全溶解，攪拌均勻后將溶液置于氣溶膠發(fā)生器中的噴霧瓶內(nèi)，調(diào)整流速就可以生成模擬制藥車間的藥物粉塵。

由于溶液中主要含量為蒸餾水，而水蒸氣對太赫茲輻射的吸收很強(qiáng)，因此我們需要對生成的格列美脲氣溶膠進(jìn)行后續(xù)處理才能夠識別其特征譜線，本文采用的是微孔濾膜干燥法和Nafion膜干燥法。

微孔濾膜干燥法選用直徑50 mm、孔徑0.1 μm的微孔濾膜，將之緊密安裝在單側(cè)有口的氣體腔開口位置。將生成的濕潤的格列美脲氣溶膠輸入氣體腔中一段時間后取下微孔濾膜，經(jīng)高純氮氣吹干后用于測試。

Nafion膜干燥法選用美國杜邦公司生產(chǎn)的一種全氟磺酸膜干燥管，其主要原理被稱為過蒸發(fā)(per-vaporation)，即利用磺酸基團(tuán)的強(qiáng)親水性，將Nafion膜干燥管內(nèi)壁吸收的水分經(jīng)磺酸基間的傳遞轉(zhuǎn)移到膜干燥管外壁，最后這些水分就會蒸發(fā)并被反吹的高純氮氣所帶走。由于全氟磺酸膜干燥管除濕利用的是干燥管內(nèi)外壁的濕度差，屬一階動力學(xué)反應(yīng)，所以可以在100～200 ms內(nèi)迅速完成。在使用過程中，當(dāng)濕潤的格列美脲氣溶膠經(jīng)過Nafion膜干燥管，其所含的水分會被反吹的高純氮氣帶走，從而可以使在氣體腔中得到干燥的格列美脲氣溶膠用于檢測。

1.3 數(shù)據(jù)處理方法

首先設(shè)置時域參考信號，純品壓片測試以空樣品架為參考信號；微孔濾膜干燥法以樣品架上放置空白濾膜為參考信號；Nafion膜干燥法以氣體腔抽真空狀態(tài)下采集參考信號。由于氣體腔兩側(cè)裝有2 mm厚的聚四氟乙烯(特氟龍)窗片，采集到的時域信號中會有明顯的反射峰，需要先通過時域修復(fù)技術(shù)去除窗片引起的回波[13]。將處理完的時域信號Eref(t)和Esam(t)進(jìn)行傅里葉變換后，得到參考和測試物質(zhì)的頻譜分別為Eref(ω)和Esam(ω)，根據(jù)法國薩瓦大學(xué)的Duvillaret等提出的基于菲涅爾公式的解析法[14]，我們就可以得到待測樣品的復(fù)透射系數(shù)H(ω)，可表示為

則待測樣品的折射率n(ω)和吸收系數(shù)α(ω)可以通過以下公式計算：

2 實驗結(jié)果與分析

2.1 純品壓片測試

為了得到格列美脲的標(biāo)準(zhǔn)吸收光譜，本實驗對樣品進(jìn)行壓片處理。由于格列美脲片對THz波的吸收比較強(qiáng)，實驗中證明較厚的壓片樣品會使得部分特征吸收峰的丟失，較薄的壓片樣品則很難保證其前后表面平行。本文選用100 mg的格列美脲片純品粉末壓制成厚度均勻的圓形薄片，其直徑為13 mm，厚度為0.59 mm。

圖2(a)是參考信號與格列美脲純品壓片的時域光譜，可以看出，純品壓片時域信號的振幅相對于參考信號出現(xiàn)明顯的衰減，這是由于THz波經(jīng)過樣品時發(fā)生了散射和吸收，樣品的時域信號相對于參考信號的時間延遲則緣于THz波在樣品中的折射率大于其在空氣中的折射率。

對采集到的時域信號通過MATLAB程序進(jìn)行傅里葉變換，得到參考信號與樣品的頻譜Eref(ω)和 Esam(ω)，通過式 (1)～(5)就可以計算其吸收系數(shù)，得到其在0.1～2 THz間的吸收系數(shù)光譜如圖2(b)所示。可以看出，格列美脲壓片在0.530、1.199、1.364、1.831 THz處都有明顯的特征吸收峰。

圖2 格列美脲壓片的時域與吸收系數(shù)光譜圖Fig. 2 The time-domain spectrum and the absorption coefficient of glimepiride tablets

2.2 微孔濾膜干燥法

為了模擬實際制藥車間的粉塵環(huán)境，本實驗將格列美脲溶于蒸餾水再制成氣溶膠狀態(tài)以待檢測。氣溶膠持續(xù)穿過微孔濾膜一段時間后會在其表面沉積部分格列美脲膠體，用高純氮氣將其吹干后得到一層干燥的格列美脲濾膜。圖3(a)是參考信號與微孔濾膜干燥法測得的時域光譜，可以看出其時域信號的時間延遲小于0.59 mm壓片的時間延時，去除空白濾膜的厚度0.07 mm，此實驗樣品厚度為0.48 mm，按照上述數(shù)據(jù)處理方法得到的吸收系數(shù)光譜如圖3(b)所示。

從圖3(b)可以發(fā)現(xiàn)，格列美脲壓片測得的四個特征吸收峰中，0.530、1.199、1.364 THz三個特征峰依舊很明顯，說明這種方法對于測試格列美脲粉塵效果顯著。

圖3 格列美脲濾膜干燥法的時域與吸收系數(shù)光譜圖Fig. 3 The time-domain spectrum and the absorption coefficient spectrum of glimepiride with filter drying method

2.3 Nafion 膜干燥法

實驗所使用的氣體腔兩側(cè)分別裝有2 mm厚特氟龍窗片，圖4(a)為未放置氣體腔前的空白時域信號和放置氣體腔并抽真空后采集的參考時域信號。可以看出特氟龍材料對THz輻射透過率很高，對實驗結(jié)果影響很小。

由于微孔濾膜干燥氣溶膠需要后續(xù)處理，無法做到實時檢測，本實驗采用干燥速度更快的Nafion膜干燥法對格列美脲氣溶膠進(jìn)行干燥。格列美脲氣溶膠經(jīng)過Nafion膜干燥管，其所含的大部分自由水分被三倍于氣溶膠流速的反吹高純氮氣帶走，被干燥的氣溶膠充滿氣體腔測試時，取氣體腔的長度24.5 cm的樣品厚度，按上述數(shù)據(jù)處理方法得到的吸收系數(shù)光譜如圖4(b)所示。樣品的氣態(tài)性質(zhì)決定了其濃度遠(yuǎn)低于另外兩種測試方法，相對于微孔濾膜法的吸收曲線，Nafion膜干燥法的吸收曲線信噪比小很多，但依然在0.530、1.199、1.364 THz處存在格列美脲藥物粉塵的特征吸收峰。

圖4 格列美脲Nafion膜干燥法的時域與吸收系數(shù)光譜圖Fig. 4 The time-domain spectrum and the absorption coefficient spectrum of glimepiride with Nafion membrane drying method

3 結(jié) 論

本文基于透射式時域光譜系統(tǒng)，通過氣溶膠發(fā)生器模擬制藥車間的藥物粉塵環(huán)境，研究微孔濾膜干燥和Nafion膜干燥兩種方法的格列美脲藥物粉塵在0.1～2 THz間的吸收系數(shù)光譜，并與純品格列美脲壓片測試的特征吸收峰進(jìn)行分析對比。結(jié)果表明，相對于純品壓片在0.530、1.199、1.364、1.831 THz處的四個特征吸收峰，微孔濾膜干燥法和Nafion膜干燥法都可以準(zhǔn)確檢測到其中除1.831 THz外的三個吸收峰。

比較兩種方法的吸收系數(shù)光譜可得：微孔濾膜法的特征吸收峰更加明顯，信噪比也更高，適用于對精度要求比較高的場合，但微孔濾膜過濾足夠的粉塵以及高純氮氣干燥步驟繁瑣且耗時過長，無法做到對藥物粉塵的實時檢測；Nafion膜干燥法的信噪比相對較低，但主要特征吸收峰仍清晰可辨，其操作簡便而且可在數(shù)秒內(nèi)得到檢測結(jié)果，未來隨著太赫茲時域光譜系統(tǒng)信噪比和靈敏度的提高，必將在藥物粉塵檢測領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。