中西醫(yī)結(jié)合治療對酒精性肝硬化患者肝功能損傷及腸黏膜屏障的保護(hù)作用

章建良 傅克模 王林華

[摘要] 目的 探討中西醫(yī)結(jié)合治療對酒精性肝硬化（ALC）患者肝功能損傷及腸黏膜屏障的保護(hù)作用。 方法 選取2015年1月～2017年12月內(nèi)科門診就診的ALC患者74例，隨機(jī)分為西醫(yī)組和中西醫(yī)組，每組各37例。兩組患者予以戒酒、低鹽飲食、護(hù)肝利尿及糾正低蛋白等基礎(chǔ)治療。中西醫(yī)組加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊和血府逐瘀湯聯(lián)合中西醫(yī)結(jié)合治療，西醫(yī)組予以單純西藥雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療，兩組連用8周。分別于治療前及治療8周后檢測并比較兩組肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）]、血清內(nèi)毒素（ET）及腸黏膜屏障功能指標(biāo)[血清二胺氧化酶（DAO）和降鈣素原（PCT）]的變化，并比較不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療8周后，兩組血清肝功能ALT、AST和ET水平均較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且中西醫(yī)組下降幅度較西醫(yī)組更明顯（P<0.05）;同時兩組DAO和PCT水平均較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且中西醫(yī)組下降幅度較西醫(yī)組更明顯（P<0.05）。治療8周期間西醫(yī)組出現(xiàn)不良反應(yīng)2例，中西醫(yī)組4例，癥狀均較輕，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.18，P>0.05）。結(jié)論 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合血府逐瘀湯中西醫(yī)結(jié)合治療ALC能更有效促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減輕內(nèi)毒素血癥，加速腸黏膜修復(fù)，改善腸黏膜屏障，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 酒精性肝硬化;雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊;血府逐瘀湯;肝功能;腸黏膜屏障

[中圖分類號] R285.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）07-0087-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of integrated traditional Chinese and Western medicine on the protection of liver function damage and intestinal mucosal barrier in the patients with alcoholic cirrhosis （ALC）. Methods 74 patients with ALC who were admitted to the internal medicine clinic in our hospital from January 2015 to December 2017 were randomly selected and divided into Western medicine group and integrated Chinese and Western medicine group， with each 37 cases. The two groups of patients were given basic treatments such as abstinence， low-salt diet， liver protection and diuresis， and correction of low protein. The integrated Chinese and Western medicine group was further given Bifid Triple Viable Capsules and Xuefu Zhuyu decoction combined with traditional Chinese and Western medicine. The western medicine group was given Bifid Triple Viable Capsules alone. The two groups were given the medical administration for 8 weeks. Changes of the liver function indices[alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase（AST）]， serum endotoxin（ET） and intestinal mucosal barrier function index[serum diamine oxidase （DAO） and procalcitonin （PCT）] were measured and compared before treatment and 8 weeks after treatment in both group， and adverse reactions were also compared. Results After 8 weeks of treatment， serum ALT， AST and ET levels of liver function in the two groups were significantly lower than before（P<0.05 or P<0.01）， and the decline in the integrated Chinese and Western medicine group was more significant than that in the western medicine group（P<0.05）; at the same time， the DAO and PCT levels in the two groups were significantly lower than before（P<0.05 or P<0.01）， and the decline in the integrated Chinese and Western medicine group was more significant than that in the western medicine group（P<0.05）. There were 2 cases of adverse reactions in the western group group and 4 cases in the integrated Chinese and western medicine group during the 8 weeks of treatment. Symptoms were mild， and there was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups（χ2=0.18， P>0.05）. Conclusion The integrated Chinese and Western medicine of Bifid Triple Viable Capsules combined with Xuefu Zhuyu decoction in the treatment of ALC can effectively promote liver function recovery， reduce endotoxemia， accelerate intestinal mucosal repair， improve intestinal mucosal barrier， and have a good safety.

[Key words] Alcoholic cirrhosis （ALC）; Bifid Triple Viable Capsules; Xuefu Zhuyu decoction; Liver function; Intestinal mucosal barrier

酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，ALC）是臨床的常見病，患者常伴有不同程度的腸源性內(nèi)毒素血癥及腸黏膜屏障受損，引起細(xì)菌及內(nèi)毒素經(jīng)受損的腸黏膜滲透入血，加重內(nèi)毒素血癥形成惡性循環(huán)。因此，阻斷內(nèi)毒素血癥的發(fā)生和修復(fù)受損腸黏膜是治療ALC的關(guān)鍵[1，2]。目前發(fā)現(xiàn)單純的西醫(yī)西藥治療ALC的療效往往欠理想，而中西醫(yī)結(jié)合治療ALC卻有獨(dú)特的效果，但其是否具有控制內(nèi)毒素血癥及修復(fù)受損腸黏膜作用國內(nèi)外鮮有報道[3，4]。本研究分析探討了雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合血府逐瘀湯中西醫(yī)結(jié)合治療對ALC患者肝功能損傷及腸黏膜屏障的保護(hù)作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2017年12月我院內(nèi)科門診治療ALC患者74例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《酒精性肝病診療指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②飲酒史>10年，且肝硬化癥狀較典型，且血清病毒標(biāo)記物檢查示陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、肝惡性腫瘤、消化道出血或及行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等患者;②中毒性、病毒性、自身免疫、藥物性等因素引起肝硬化者;③治療前2個月服用過抗生素、益生菌、酸奶和胃腸道動力藥等。根據(jù)隨機(jī)雙盲法分為中西醫(yī)組和西醫(yī)組，每組各37例。兩組性別構(gòu)成、年齡、病程及肝功能child-Pugh分級等情況相均衡。見表1。

1.2 方法

兩組患者予以戒酒、低鹽飲食、護(hù)肝利尿及糾正低蛋白等基礎(chǔ)治療。中西醫(yī)組加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊和血府逐瘀湯聯(lián)合中西醫(yī)結(jié)合治療，西醫(yī)組予以單純西藥雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療，兩組連用8周。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：210 mg×24粒，國藥準(zhǔn)字S10950032）420 mg/次，3次/d，餐后30 min溫開水口服;血府逐瘀湯組成：桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、柴胡和生地各20 g，川芎、甘草、枳殼和牛膝各15 g，隨癥加減，1劑/d，煎汁300 mL，分二次溫服。分別于治療前及治療8周后檢測并比較兩組肝功能指標(biāo)、血清內(nèi)毒素（ET）及腸黏膜屏障功能指標(biāo)[血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）]的變化，并比較不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能和ET水平檢測? 應(yīng)用日立全自動生化分析儀測定肝功能，包括血清[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]水平。采用偶氮基質(zhì)顯色鱟試驗(yàn)法測定血清ET指標(biāo)，試劑盒購自廈門鱟試劑公司。

1.3.2 腸黏膜屏障功能指標(biāo)檢測? 分別采用分光光度法與化學(xué)發(fā)光法測定血清DAO與PCT水平，試劑盒分別由南京建成生物制品研究所和深圳晶美公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清肝功能ALT、AST和ET水平比較

治療前兩組血清肝功能ALT、AST和ET水平相均衡（P>0.05）。治療8周后，兩組血清肝功能ALT、AST和ET水平均較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且中西醫(yī)組下降幅度較西醫(yī)組更明顯（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組腸黏膜屏障功能指標(biāo)的比較

治療前兩組血清DAO和PCT水平相均衡（P>0.05）。治療8周后，兩組DAO和PCT水平均較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且中西醫(yī)組下降幅度較西醫(yī)組更明顯（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療8周期間西醫(yī)組出現(xiàn)不良反應(yīng)2例，其中惡心和食欲下降各1例;中西醫(yī)組4例，其中惡心3例，皮疹1例，癥狀均較輕。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.18，P<0.05）。

3 討論

ALC是由于長期大量飲酒所致的肝硬化，是酒精肝的終末階段。ALC的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，迄今國內(nèi)外尚未完全研究明確，最新研究發(fā)現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥引起的腸黏膜屏障功能障礙在其發(fā)病中起重要作用。ALC患者因門脈回流受阻壓力升高，腸道黏膜發(fā)生淤血與水腫性改變，腸道微生態(tài)的種類和分布紊亂，細(xì)菌及內(nèi)毒素發(fā)生易位，革蘭陰性菌大量生長過度繁殖，形成內(nèi)毒素血癥破壞腸道黏膜屏障導(dǎo)致其功能發(fā)生障礙，腸道通透性明顯上升，使得內(nèi)毒素等腸源性毒物生成超過其清除能力，從而大量滲漏入血液，使得內(nèi)毒素產(chǎn)生明顯超過清除，形成內(nèi)毒素血癥[6，7];血內(nèi)毒素升高進(jìn)入肝中刺激激活kupffer細(xì)胞釋放分泌大量炎癥因子形成炎癥級聯(lián)效應(yīng)，介導(dǎo)肝免疫性損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞慢性炎癥持續(xù)存在，加重其病情[8，9]。因此，如何有效阻斷內(nèi)毒素血癥，保護(hù)腸黏膜屏障是治療ALC的關(guān)鍵。腸黏膜屏障往往難以直接測定，臨床上多采用間接法測定，其中DAO和PCT是臨床研究較多的間接血清指標(biāo)[10，11]。DAO主要存在于人體腸黏膜上皮絨毛細(xì)胞的胞漿內(nèi)，PCT是降鈣素的前肽物質(zhì)，主要存在于肺及小腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，DAO和PCT水平及變化程度是反映各種肝硬化疾病的病情嚴(yán)重程度、腸黏膜通透性以及屏障功能的敏感血清學(xué)指標(biāo)[12，13]。

ALC的發(fā)生和發(fā)展與腸道微生態(tài)菌群的變化密切相關(guān)，其中腸道細(xì)菌的過度繁殖、菌群種類及易位、腸黏膜通透性上升及免疫屏障的受損均能對肝功能產(chǎn)生損傷，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡以及維持腸黏膜屏障的正常功能對ALC的治療意義重大[14-16]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服后定植粘附于腸黏膜表面繁殖構(gòu)成生物“菌群膜”，阻止致病菌的粘附入侵，逐漸恢復(fù)正常的腸道菌群平衡，降低腸黏膜通透性，維持其正常的腸黏膜屏障功能;且其可分解為乙酸和乳酸，使得腸道pH值明顯下降，抑制革蘭陰性菌的定植繁殖，使得內(nèi)毒素來源減少，減輕內(nèi)毒素血癥[17，18]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為ALC大多為濕邪入侵致肝脾腎失調(diào)、肝臟脈絡(luò)受阻和氣虛血瘀引起。臨床治療當(dāng)以活血化瘀、疏肝解郁為主[19，20]。血府逐瘀湯方中紅花、桃仁活血祛瘀， 赤芍、川芎清熱止痛、行氣祛風(fēng)，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津;柴胡、枳殼活血疏肝，枳殼破氣消積，牛膝通利血脈、引血下行，甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用具有活血化瘀和疏肝解郁之功效作用[17，18]。本研究顯示治療8周后，中西醫(yī)組血清肝功能ALT、AST和ET指標(biāo)下降幅度大于西醫(yī)組，血清DAO和PCT水平下降幅度亦大于西醫(yī)組。表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合血府逐瘀湯中西醫(yī)結(jié)合治療ALC效果較肯定，能更有效促進(jìn)肝功能逐漸恢復(fù)，控制內(nèi)毒素血癥，加速腸黏膜修復(fù)，改善腸黏膜屏障。同時兩組不良反應(yīng)較輕，組間比較差異不明顯，說明兩者聯(lián)合用藥安全性較好，

總之，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合血府逐瘀湯中西醫(yī)結(jié)合治療ALC的效果肯定，能更有效促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減輕腸源性內(nèi)毒素血癥，加速腸黏膜修復(fù)，改善腸黏膜屏障，且安全性較好。但本研究的病例數(shù)相對較少及研究時間相對較短，其結(jié)果需經(jīng)大樣本長時間深入研究探討。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Gao B，Bataller R. Alcoholic liver disease：Pathogenesis and new therapeutic targets[J]. Gastroenterology，2011，141（5）：1572-1585.

[2] Schwartz JM，Reinus JF. Prevalenceand naturalhistory of alcoholicliver disease[J]. Clin Liver Dis，2012，16（4）：659-666.

[3] 于成文，盧秉久. 中醫(yī)藥辨證治療酒精性肝病淺析[J]. 實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2011，25（2）：60.

[4] 趙釗，陳道云. 酒精性脂肪肝的中醫(yī)辨治研究概況[J]. 光明中醫(yī)，2012，27（1）：191-193.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 酒精性肝病診療指南[J]. 臨床肝膽病雜志，2010，26（3）：229-232.

[6] 白順滟，彭燕，高采平，等. 酒精性肝損傷大鼠腸道屏障功能改變及谷氨酰胺的保護(hù)作用觀察[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2009，12（2）：87-90.

[7] Kirpich IA，McClain CJ. Probiotics in the treatment of the liver diseases[J]. J Am Coll Nutr，2012，31（1）：14-23.

[8] Ewaschuk JB， Dieleman LA. Probiotics and prebiotics in chronicin flammatory bowel diseases[J]. World Journal of Gastroenterology，2006，12（37）：5941-5950.

[9] Mutlu E，Keshavarzian A，Engen P，et al. Intestinal dysbiosis：A possible mechanism of alcohol-induced endotoxemia and alcoholic steatohepatitis in rats[J]. Alcohol Clin Exp Res，2009， 33（10）：1836-1846.

[10] Kozar RA，Schultz SG. Enteral glut amine but not alanin emaintains small bowel barrier function after is chemia/reperfusion in jury in rats[J]. Shock，2004，21（5）：433-437.

[11] 張嘉，呂德超. 腸道屏障功能監(jiān)測方法的現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2007，2（10）：630-633.

[12] 高金生，時志民，韓轉(zhuǎn)葉，等. 肝硬化腸黏膜屏障損傷患者血漿D-乳酸、二胺氧化酶及內(nèi)毒素的變化[J]. 臨床薈萃，2009，24（3）：219-221.

[13] 張崴，張世蘭，王海濱. 肝硬化患者血漿降鈣素原與腸黏膜損傷的關(guān)系[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2003，28（7）：622-623.

[14] 張波，魯曉嵐，宋亞華，等. 腸道內(nèi)環(huán)境在酒精性脂肪肝發(fā)病中的初始作用及益生菌的治療效果[J]. 中華肝臟病雜志，2012，20（11）：848-852.

[15] Wang Y，Liu Y，Kirpich I，et al. Lactobacillus rhamnosus GG reduces hepatic TNF alpha production and inflammation in chronic alcohol-induced liver injury[J]. Journal of Nutritional Biochemistry，2013，24（9）：1609-1615.

[16] Lara BO，F(xiàn)eng W，Wang Y，et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome and the effect of Lactobacillus rhamnosus GG treatment[J]. PLoS One，2013，8（1）：1-10.

[17] 梅愛敏，張淑慧. 雙歧三聯(lián)活菌對肝硬化患者血漿中內(nèi)毒素及多種細(xì)胞因子水平的影響[J]. 中國微生態(tài)學(xué)雜志，2004，16（1）：32-33.

[18] Kirpich IA， Solovieva NV， Leikhter SN， et al. Probiotics restore bowel flora andimprove liver enzymes in human alcohol-induced liver injury：A pilot study[J]. Alcohol，2008，43（8）：675-682.

[19] 劉益國. 復(fù)方谷氨酰胺聯(lián)合血府逐瘀湯對肝硬化失代償期患者腸黏膜屏障功能的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（6）：639-641.

[20] 王慶蓮. 血府逐瘀湯治療酒精性肝病并失眠的臨床效果[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（1）：122-124.

（收稿日期：2018-06-14）